[发明专利]一类来源于赤芍的笼状单萜苷类化合物及其制法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一类笼状单萜苷类化合物抗过敏性疾病的应用，具体涉及一类赤芍中笼状单萜苷类化合物在制备防治过敏性疾病药物中的应用。经药理学实验证明，该类化合物能够有效的抑制致敏RBL‑2H3细胞中氨基己糖苷酶(β‑HEX)以及组胺(HIS)的释放，且化合物Ⅰ‑Ⅵ的抗过敏作用强于芍药苷。另外，代表性的化合物Ⅱ显示，通过与HDC结合来减少HIS释放，并通过阻断MAPK信号传导途径中的ERK1/2，JNK和p38抑制炎症因子的释放，对修复由过敏反应引起的细胞骨架和线粒体膜损伤也具有重要意义。此外，体内实验也证实化合物Ⅱ在过敏疾病动物模型上的保护作用。因此，来自赤芍的的笼状单萜苷类可以被认为是天然来源的有前景的HDC和MAPK信号通路双重抑制剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类从中药赤芍中分离得到的化合物及其在防治过敏性疾病中的应用。

背景技术

过敏性疾病作为一种慢性疾病，严重影响患者的工作效率，使其生产能力下降，从而导致社会成本的提高。因此，过敏类疾病的有效安全治疗是公共卫生面临的主要挑战之一。过敏反应是过敏类疾病最紧急和潜在的严重表现，是指机体对抗原物质初次应答后，再次接受相同的抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的生理变化。据《世界变态反应组织》报告披露，全球伴有过敏类症状的人占总人口的30％～40％；患者人数众多，由于过敏反应早中期未出现严重损害生命健康的症状，这些数据往往被低估。目前在售的一些抗过敏药物大多数具有很严重的不良反应，如心律失常，精神功能障碍，胃肠道紊乱和感染等。因此探寻新的有效治疗方案迫在眉睫。

大量的研究表明，过敏反应可引起机体释放β-氨基己糖苷酶和组胺，引起平滑肌收缩，血管通透性增加等，从而诱导机体产生一系列的过敏症状。RBL-2H 3细胞细胞质内含有丰富的嗜碱性颗粒，当细胞发生过敏反应时可引起脱颗粒现象，即包裹着组胺、β-氨基己糖苷酶的碱性颗粒逐渐向细胞膜靠近，囊泡膜与细胞膜融合，内容物释放于细胞外，诱导相应过敏症状的产生。鉴于此，许多学者认为：抑制过敏性介质的释放可以成为抗过敏新药研发的可行性方向。

过敏反应的主要病理改变为平滑肌收缩，毛细血管扩张，血管通透性增加，腺体分泌增加，因此消除和缓解上述症状就成为了抗过敏的必要环节。而上述一系列症状均由机体释放的一系列炎性介质导致，其中起主要作用的介质包括HIS和β-HEX,因此，抑制上述两种介质的释放就成了过敏性疾病的治疗关键。天然产物以其毒副作用小、疗效持久、整体调节和协同效果好等优势，己成为近年来治疗过敏类疾病新药的研究热点。尽管这些天然产物的疗效评估、机制探讨仍基于实验室研究阶段，临床研究尚未提供确定性的结论，但大量的数据己奠定了一定的理论基础，为进一步优选抗过敏类疾病新药夯实了基础。

赤芍(Paeoniae Rubra Radix)，为毛茛科植物赤芍(Paeonia lactiflora Pall)的干燥根。归肝经。中医临床常配伍用于治疗温毒发斑，目赤肿痛，肝郁胁痛，经闭痛经，跌扑损伤，痈肿疮疡等症。现代药理学发现赤芍具有抗菌、抗炎、止痛、的药效作用。赤芍中化学成分复杂，主要为单萜类、脂肪酸类、苯酚类、木脂素类以及其它类化合物。

申请者研究发现，从赤芍中分离得到了一类笼状单萜苷类化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ，化学结构如下，经药理学实验证明该类化合物能够有效降低过敏原诱导的RBL-2H3细胞组胺以及β-氨基己糖苷酶的释放量，具有良好的抑制细胞脱颗粒的作用，从而表现出良好的抗过敏潜能，有效剂量可达5μmol/L，且从毒性评价上证明化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的安全性优于芍药苷，药理活性强于芍药苷，尤其是化合物Ⅱ。目前，尚未见有将上述赤芍提取物用于治疗过敏类疾病的研究报道，也未见具有抑制RBL-2H3脱颗粒的上述赤芍化合物单体的制备方法专利文献。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类笼状单萜苷类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防、缓解和/或治疗过敏性疾病药物中的应用，

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：