[发明专利]抗CEACAM6单域抗体、人源化单域抗体及其Fc融合蛋白和应用

说明书

本发明公开了抗CEACAM6单域抗体、人源化单域抗体及其Fc融合蛋白和应用。本发明筛选得到一组具有较强的中和或结合能力的抗CEACAM6单域抗体，能特异性结合CEACAM6。本发明还将所述单域抗体进行人源化改造得到亲和力提高的人源化抗体。本发明进一步将所述单域抗体或人源化后的单域抗体与人IgG‑Fc融合得到单域抗体‑Fc融合蛋白，融合蛋白用同位素标记后能很好的特异性靶向小鼠体内移植肿瘤。本发明提供的抗CEACAM6单域抗体、人源化单域抗体、单域抗体‑Fc融合蛋白可用于检测或诊断CEACAM6以及用于治疗CEACAM6表达异常相关疾病。

技术领域

本发明涉及单域抗体，尤其涉及抗CEACAM6的单域抗体以及用该单域抗体或人源化的单域抗体与IgG1-Fc融合构建的融合蛋白，本发明进一步涉及它们在检测CEACAM6以及治疗CEACAM6表达异常相关疾病中的应用，属于抗CEACAM6的单域抗体、人源化的单域抗体及其应用领域。

背景技术

多种癌胚抗原相关细胞粘附分子(Carcinoembryonic antigen(CEA)relatedcell adhesion molecule(CEACAM))的蛋白属于免疫球蛋白(Ig)超基因的家族成员，其蛋白组成的一级结构为细胞的胞外区、跨膜区和胞内区(有些成员没有胞内区)。常见家族成员有CEACAM1,3,4,5,6,7,8,16,18,19,21，其蛋白的胞外结构域的特点是：有N端的N结构域、随后为无或1-6个恒定C2样Ig结构域(称为A区或B区)。

癌胚抗原相关细胞粘附分子的这些胞外结构域作为同嗜性和异嗜性细胞间粘附分子或作为人类和啮齿类病原体受体是CEACAM展示其功能所必需的。CEACAM受体可以是寡聚体或二聚体与其它配体在细胞膜形成多重组合从而调节其细胞重要功能。除了在人类组织中的表达外，CEACAM基因家族在27种其他哺乳动物物种中高度保守(Robert Kammerer,Wolfgang Zimmermann.Coevolution of activating and inhibitory receptors withinmammalian carcinoembryonic antigen families.BMC Biol.2010 Feb 4；8:12)。CEACAM的生物功能是通过其同嗜性和异嗜性相互作用来维系细胞与细胞粘附，包括在三维组织结构的分化和形成、血管生成、细胞凋亡、肿瘤抑制和转移中的作用等(Kuespert K.etal.CEACAMs:their role in physiology and pathophysiology.Curr Opin CellBiol.2006 Oct；18(5):565-71；Athanasia Pavlopoulou and Andreas Scorilas.AComprehensive Phylogenetic and Structural Analysis of the CarcinoembryonicAntigen(CEA)Gene Family.Genome Biol Evol.2014 Jun；6(6):1314–1326)。