[发明专利]基因组合的检测试剂在肺癌患者免疫治疗中的应用

说明书

本发明涉及基因组合的第一检测试剂在制备用于预测肺癌患者对免疫治疗敏感性或者预测免疫治疗效果的试剂盒中的应用，属于生物医学领域。所述基因组合包括基因CTLA4、CD8、B7‑H3、TIM3、PD‑1和CMTM4。发明采用联合检测的方法，在检测患者PD‑L1表达水平的同时，还可以兼顾其他药效影响因子，不仅可以对肿瘤患者PD‑L1表达水平进行评估，还可以进行免疫检查点抑制剂药效预测、用药期间药效评估及预测预后和复发。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体地，涉及基因组合的检测试剂在肺癌患者免疫治疗中的应用，更具体地，涉及基因组合的检测试剂在制备用于预测肺癌患者对免疫治疗敏感性或者预测免疫治疗效果的试剂盒中的应用。

背景技术

PD-L1(程序性死亡受体-配体1)是PD-1(程序性死亡受体1)的主要配体，广泛表达于树突细胞、巨噬细胞、肥大细胞、T细胞、B细胞、内皮细胞和上皮细胞等。近年来，科学家发现部分肿瘤细胞过度表达PD-L1，使得肿瘤细胞可以与免疫细胞表面的PD-1进行特异性结合，抑制免疫细胞活性，从而成功达到免疫逃逸的目的。基于此机理开发的免疫检查点抑制剂能够通过阻断PD-1/PD-L1通路阻止肿瘤细胞与免疫细胞结合，重新激活肿瘤患者体内的免疫细胞，利用人体自身免疫系统对抗肿瘤细胞，适用于多种癌症。

FDA批准的免疫检查点抑制剂Keytruda、Opdivo、Atezolizumab(MPDL3280A)等抗肿瘤药物的临床试验均以PD-L1表达水平作为主要入组标准，可见PD-L1表达水平对抗癌药物敏感人群筛选具有重要意义。然而，由于IHC检测使用的是肿瘤组织样本，瘤间及瘤内异质性可导致检测结果的偏差；且肿瘤组织样本的检测结果只能代表取样当时患者肿瘤组织的PD-L1的表达水平，无法实现整个病程PD-L1表达水平的动态监测；另外，IHC只能检测PD-L1表达水平，无法评估患者免疫状态及预测药效。另一方面，在PD-L1高水平表达患者中，PD-L1/PD-1抑制剂的应答率只有30％-40％，而在PD-L1表达阴性患者中由于PD-L1表达水平是动态变化的，也存在10％左右的应答率，因此单纯以PD-L1表达水平预测免疫检查点抑制剂药效以及筛选敏感人群并不准确。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：

本发明提供了基因组合的第一检测试剂在制备用于预测肺癌患者对免疫治疗敏感性或者预测免疫治疗效果的试剂盒中的应用，所述基因组合包括基因CTLA4、CD8、B7-H3、TIM3、PD-1和CMTM4。

CTLA-4(CD152)(NCBI登录号：NM_005214.4)是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。基因重组的CTLA-4Ig可在体内外有效、特异地抑制细胞和体液免疫反应，对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用，毒副作用极低，是目前被认为较有希望的新的免疫抑制药物。

CD8(NCBI登录号：NM_001145873.1)是T淋巴细胞的一个亚群，在杀伤病毒感染细胞及肿瘤细胞起重要作用，CD8和其他类的T细胞一样起源于骨髓，在胸腺内成熟，成熟后在随着淋巴循环到达全身各处，相当一些CD8储存于脾脏、扁桃体和淋巴结等器官内。CD8表面含有两种特征分子，一类是T细胞受体(T-cell Receptor)分子，一类是MHCⅠ类分子，MHCⅡ(Major Histocompatibility ComplexⅡ)由一条α糖蛋白链和一条β糖蛋白链构成。CD8通过表面的MHCⅠ分子与CD4等其他免疫细胞的MHCⅡ分子结合，从而识别其他免疫细胞表面结合的抗原物质。