[发明专利]一种胶束、抗真菌组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种胶束、抗真菌组合物及其制备方法和应用，其中，所述胶束包含硫酸艾沙康唑和磷脂‑胆汁酸盐混合胶束，平均粒径小于20nm，物理化学性质稳定，无眼部刺激性，可显著促进其活性成分在角膜的吸收；所述抗真菌组合物包含上述胶束、pH调节剂和等渗调节剂。上述抗真菌组合物的制备方法包含以下步骤：(1)制备磷脂‑胆汁酸盐混合胶束；(2)艾沙康唑包合；(3)制备抗真菌组合物，该制备方法环保、简便易行。制备所得的抗真菌组合物可作为眼用制剂，抗真菌效果更好。

技术领域

本发明涉及一种胶束、抗真菌组合物及其制备方法和应用，尤其涉及一种稳定性好、刺激性小、吸收好的胶束、抗真菌组合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，随着高效广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制治疗、化疗、实体器官移植的增加，中心静脉置管术以及心脏人工瓣膜植入术等介入性治疗的开展，眼部真菌病的发病率迅猛增长，已成为眼科临床较为常见，治疗较为棘手，致盲率高的眼部感染性疾病。目前用于临床的抗真菌感染药物主要有三唑类、多烯类、氟胞嘧啶类和棘白霉素类等。其中，三唑类药物抗真菌谱广、毒性较小，耐受性好，目前应用最为广泛。

艾沙康唑(Isavuconazole)为新型三唑类抗真菌药，在保留第一代三唑类药物强效抗念珠菌活性的基础上，增强了抵抗丝状真菌感染的活性，为广谱抗真菌药，但其水溶性极差，成药性受到限制。于是安斯泰来(Astellas)与巴塞利亚(Basilea)制药共同开发将其改造成水溶性前药硫酸艾沙康唑(Isavuconazonium sulfate，研发代号BAL8557，CAS号946075-13-4)，其结构式如下所示。

硫酸艾沙康唑在体内能迅速且定量的转化为活性成分艾沙康唑，主要通过抑制麦角甾醇的生物合成干扰真菌细胞膜的形成，从而发挥较强的抑菌和杀菌作用。目前市场上仅有其胶囊剂、冻干注射粉针剂型上市(商品名Cresemba)。

硫酸艾沙康唑理化稳定性差，冻干注射剂Cresemba的开发目的亦是保护前药免受水分，温度和pH引起的水解。CN105943500公开了一种含艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，使用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和/或吐温80制成纳米胶束来增溶，但15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的加入会导致水溶液在加热过程中pH值下降，或出现相分离，吐温80的使用对眼部造成刺激。

发明内容

发明目的：本发明第一目的是提供一种物理化学性质稳定，无眼部刺激性，可显著促进其活性成分在角膜吸收的胶束；第二目的是提供包含所述胶束的抗菌组合物；第三目的是提供所述胶束、抗真菌组合物的制备方法；第四目的是提供所述胶束、抗真菌组合物在制备抗真菌眼用药物中的应用。

技术方案：本发明的胶束包含硫酸艾沙康唑和磷脂-胆汁酸盐混合胶束。

该胶束平均粒径小于20nm；其中，磷脂与胆汁酸盐的摩尔比为0.8∶1-1.5∶1，硫酸艾沙康唑与磷脂-胆汁酸盐混合胶束的质量比为0.005∶1-0.02∶1。

进一步地，磷脂为磷脂酰胆碱、甘油醚-磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸中的一种或多种；优选磷脂酰胆碱，例如大豆磷脂。

胆汁酸盐为相应胆汁酸的碱金属盐，例如胆汁酸钠盐；胆汁酸为三羟基胆酸、二羟基胆酸中的一种或多种；三羟基胆酸为胆酸、甘氨胆酸、糖胆酸或牛磺胆酸，二羟基胆酸为脱氧胆酸、糖脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸或鹅脱氧胆酸，优选甘氨胆酸。

磷脂(PL)是人体固有的物质，也存在于泪膜脂质层中，对泪膜的稳定起着重要作用，而且PL特别是卵磷脂(PC)还具有良好的界面润滑作用和防粘连作用，可用于制备纳米胶束滴眼液，磷脂和胆汁盐所形成的混合胶束，不仅可以显著提高难溶性药物的溶解度，而且其中所含的磷脂和胆盐都具有生物相容性，能显著提高药物疗效，更保证了制剂的安全性，对粘膜起治疗和保护作用，能够降低眼部刺激性。