[发明专利]伊曲茶碱类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了伊曲茶碱衍生物及其制备方法和应用，包含所述化合物的药理活性，为了满足多种剂型的要求，同时为了寻找药理活性相当或更优的候选化合物，以伊曲茶碱为先导化合物，在保持伊曲茶碱药效基团杂环中心不变的前提下，对其进行结构修饰，并对所得到的化合物进行药理活性筛选，以期获得药理活性更优、毒副作用更小的候选药物；本发明还涉及提供一种新型选择性腺苷Asubgt;2A/subgt;受体拮抗药的新化合物的生物活性研究方法。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种伊曲茶碱衍生物及其制备方法和应用，包含所述化合物的药理活性。更具体地说，本发明所述的化合物I-1-12、II-2-1、II-2-2可以作为A2A受体拮抗药候选药物。

背景技术

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种老年人常见的中枢神经系统变性疾病，全球约0.3％人口受到PD影响，男性患病率明显高于女性。帕金森病多在55至65岁之间发病，在60岁以上人群中发病率为1～2％，85岁-89岁时上升至3.5％。目前，我国PD患者约有200余万例，约占全球PD患者的50％。随着我国人口的老龄化趋势加剧，PD患者例数将会持续增长并长期维持在较高状态。目前治疗方式主要有两种：手术治疗和药物治疗。手术治疗会产生很多严重的不良反应，且手术治疗后，复发率较高，因此，药物治疗是帕金森疾病主要治疗方式。

PD的药物治疗主要分为两大类：一种是抗胆碱药物，作为辅助用药用于改善帕金森疾病的症状。另一类是影响多巴胺功能的药物，左旋多巴以及其他的多巴胺激动剂类药物可以在一定程度上控制帕金森病的症状，而这种药物在帕金森疾病患病早期时作用更大。但是长期大量服用左旋多巴治疗常伴有药物运动型并发症剂末现象，导致帕金森的症状加重或者恶化。除此之外，还会随着病情的加剧出现更严重的运动障碍、药物有效性的丧失以及精神疾病等综合症状。

腺苷是人体内具有生理活性的重要神经递质和调节剂。腺苷受体位于细胞膜上，是一种跨膜的G-蛋白偶联受体，腺苷受体通常情况下分为以下四个亚型：A₁、A_2A、A_2B和A₃受体。腺苷A_2A受体在人脑中的分布范围广泛，分布的主要区域包括尾状核、壳核、伏核、嗅球以及苍白球的外侧。腺苷A_2A受体拮抗药具有适度改善帕金森症状的作用，且对处于帕金森疾病晚期患者的运动症状没有明显影响。

由日本Kyowa Hakko Kogyo公司研发的伊曲茶碱，是一种新型选择性腺苷A_2A受体拮抗药，通过激活丘脑底核的γ-氨基丁酸(GABA)能通路，改善PD患者的运动症状。伊曲茶碱于2013年3月在日本上市，2019年8月在美国上市，作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，能明显缩短关期，延长开期，且耐受性和安全性良好，可显著降低左旋多巴治疗的剂末现象。

通过对伊曲茶碱在不同溶剂中的溶解度进行了研究，发现伊曲茶碱不溶于水，可溶于乙醇、乙腈、乙酸乙酯和甲醇。此外，在小试和中试生产过程中发现，伊曲茶碱光敏性差，在光照下易发生降解，产生其光学异构体伊曲茶碱Z-异构体。伊曲茶碱的水溶性小、光敏性差等特点，直接影响了其生物利用度和药效。因此为了满足多种剂型的要求，同时为了寻找药理活性相当或更优的候选化合物，仍需以伊曲茶碱为先导化合物，在保持伊曲茶碱药效基团杂环中心不变的前提下，对其进行结构修饰，并对所得到的化合物进行药理活性筛选，以期获得药理活性更优、毒副作用更小的候选药物。

发明内容

本发明提供了伊曲茶碱类的衍生物，如通式I-1、I-2、II-1和II-2所示：

其中：n＝0,1；

R＝H,F,Br,CH₃,OCF₃,t-Bn,Ar；

其中：