[发明专利]2-芳基胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种2‑芳基胺类化合物及其制备方法和应用，2‑芳基胺类化合物结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的化合物对脂肪酸结合蛋白4具有良好的抑制效果，可以用于预防、治疗或辅助治疗与FABP4活性或表达相关的代谢性疾病、炎症和癌症。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，涉及一种新型脂肪酸结合蛋白4抑制剂及其制备方法和用途，具体涉及2-芳基胺类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子的新型高效FABP4抑制剂，其可用于治疗或预防一些代谢相关性疾病、炎症和癌症等。

背景技术

脂肪酸在细胞中的转运是一个动态而复杂的过程，涉及细胞功能的多个方面。脂肪酸既是一种能量来源，又能作为信号分子，通过与酶及相关蛋白的相互作用控制基因转录，进而起到调节代谢的作用。脂肪酸结合蛋白(Fatty acid binding proteins,FABPs)是细胞中一类与脂质结合、介导脂质应答的分子伴侣，分子量为14～15kDa。它们可以与游离脂肪酸以及其它一些配体，如胆固醇、花生四烯酸及视磺酸等可逆地结合，并将这些配体转运到各个靶部位。FABPs在哺乳动物细胞中广泛表达且组织表达特异性明显。其中，脂肪酸结合蛋白4(A-FABP/aP2/FABP4)主要表达在脂肪细胞、内皮细胞和巨噬细胞，是脂肪酸结合蛋白家族中被研究最多的一员，近年来被证明与2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血脂、动脉粥样硬化和癌症等疾病的发生发展密切相关。

大量的证据表明，在遗传或者饮食诱导的肥胖小鼠中，敲除FABP4可减轻高胰岛素血症和胰岛素抵抗。Tso等人对544例中国非糖尿病受试者进行长达10年的流行病学跟踪，发现糖耐量受损和空腹血糖增高受试者FABP4的血清水平显著升高，10年后患有2型糖尿病的受试者循环FABP4基线水平显著高于非糖尿病受试者，表明血清FABP4可预测糖尿病的发展。此外，在肥胖小鼠中敲除FABP4可降低血清甘油三酯和胆固醇水平，而在巨噬细胞中特异性敲除FABP4可抑制ApoE敲除引起的动脉粥样硬化，这些结果表明FABP4在与脂肪细胞以及巨噬细胞有关的代谢性疾病中发挥着重要的功能。因此对FABP4的抑制可能用于治疗2型糖尿病以及动脉粥样硬化等代谢性疾病。

近期越来越多的研究表明，FABP4在炎症的发生发展过程中起着重要作用。FABP4的敲除或抑制可以明显减轻慢性和急性炎症的症状。Zhang等人对正常小鼠和FABP4敲除小鼠进行长达9个月的高脂喂养，他们发现FABP4敲除小鼠相对于正常小鼠的骨关节炎症状明显减轻。此外，FABP4的抑制可以明显改善脂多糖诱导的非酒精性肝炎、急性肺炎的症状并且明显减轻缺血再灌注引起的急性肝损伤。因此，FABP4抑制剂可用于关节炎等慢性炎症以及急性肺损伤、急性肝损伤等急性炎症的治疗。

另外，FABP4在卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾细胞癌、白血病等多种肿瘤的发生发展中也起着重要的作用。例如，Liu等人报道了在急性髓系白血病(AML)细胞中，FABP4的上调能通过DNMT1依赖的DNA甲基化过程来促进AML的进展。Li等人还报道了在乳腺癌组织中监测到了FABP4在CD11b+F4/80+MHCII-Ly6C-型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)中高表达，并且促进了肿瘤的发生发展。而将FABP4敲除的小鼠移植乳腺癌细胞则可显著抑制肿瘤生长和转移。

目前关于FABP4的抑制剂已经有不少报道，其中研究最多的小分子抑制剂BMS309403在饮食以及遗传引起的肥胖、糖尿病小鼠模型中能够有效的改善脂肪肝，提高胰岛素耐量和葡萄糖耐量，同时它还能减缓巨噬细胞形成泡沫细胞的过程，增加胆固醇的流出并减少与胰岛素敏感性密切相关的炎症因子(如MCP-1、IL-1β、IL-6、TNF-α)的产生，可见FABP4抑制剂在治疗糖尿病以及动脉粥样硬化方面有着极大的应用潜力。BMS309403还可在小鼠的白血病模型中抑制其进展，说明了FABP4抑制剂在肿瘤治疗中的潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好的FABP4抑制活性的2-芳基胺类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物及应用，用于治疗和/或预防FABP4密切相关的代谢性疾病、炎症和肿瘤等多种疾病。