[发明专利]一种巴洛沙韦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体涉及以3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸为原料，经缩合反应、肼解反应、关环反应三步高效合成巴洛沙韦中间体，本发明提供的巴洛沙韦中间体的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法。

背景技术

巴洛沙韦中间体化学名为7-(苄氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-C]吡啶并[2,1-F] [1,2,4]三嗪-6,8二酮，是抗流感药物巴洛沙韦合成的中间体。2018年2月，由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的新型抗流感药物巴洛沙韦酯(Baloxavirmarboxil，商品名：Xofluza)在日本得到了加速批准并获批上市。巴洛沙韦酯是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。2018年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请，并授予其优先审评资格。

目前巴洛沙韦中间体常规的合成路线如下：

JPWO2016175224A1报道了一种合成巴洛沙韦中间体的方法，路线如下：

该方法以3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为原料，经酯化反应，肼解反应，脱保护反应，缩合反应和关环反应五步合成巴洛沙韦中间体。该方法存在的问题是步骤长、成本高、产品纯度和色度差。

发明内容

针对上述问题，本发明公开了一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体涉及以3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为原料，经缩合反应、肼解反应、关环反应三步高效合成巴洛沙韦中间体，本发明提供的巴洛沙韦中间体的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

反应方程式如下：

具体地，一种巴洛沙韦中间体的制备方法，步骤如下：

（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入缩合试剂，3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和2-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，恢复室温，加水和乙酸乙酯溶剂搅拌，静置分液，有机相浓缩得中间体Ⅰ。

所述3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸：缩合试剂：2-(2-氨基乙氧基）-1，1-二甲氧基乙烷的摩尔比为1：（1-2）：（1-2.5）。

（2）将溶剂Ⅱ，对甲苯磺酸吡啶鎓和中间体Ⅰ加入反应瓶中，升温反应，将叔丁氧羰基肼和溶剂Ⅱ的混合溶液滴加到反应瓶中，中控跟踪。反应完毕后，降温，加入水和乙醇，搅拌析晶后过滤，滤饼烘干，得中间体Ⅱ。所述对甲苯磺酸吡啶鎓与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.25：1，所述叔丁氧羰基肼与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为1.12：1；所述对甲苯磺酸吡啶鎓与中间体I的摩尔比为2.6：1。

（3）将中间体Ⅱ加入溶剂Ⅲ中，再加入水和甲磺酸，升温60-80℃，中控反应。反应完毕后，降温加入氢氧化钠水溶液，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼烘干，得巴洛沙韦中间体。所述甲磺酸与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.3：1。

步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为四氢呋喃、1，4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺中的一种。

步骤（1）中所述温度为60℃~80℃。

步骤（1）中所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺中的一种。

步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一种。