[发明专利]阿普昔腾坦的晶型、制备方法及其用途

说明书

本发明涉及阿普昔腾坦的多晶型、其制备方法及其用途。具体而言，本发明涉及N‑[5‑(4‑溴苯基)‑6‑[2‑[(5‑溴‑2‑嘧啶基)氧基]乙氧基]‑4‑嘧啶基]磺酰胺化合物的多晶型、制备方法及其用途。本发明公开了阿普昔腾坦的六种不同晶型、制备方法、其药物组合物以及其在制备用于治疗高血压、肺动脉高压等疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术和药学领域。具体而言，涉及阿普昔腾坦的多晶型、制备方法及其用途。进一步地，涉及N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]磺酰胺的多晶型、其制备方法及用途。

背景技术

药物的多晶型现象在药品研发过程中是很常见的。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，尽可能地发现药物的多晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物)，择优选择具有更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯的晶型进行药品开发是极为关键和重要的。

阿普昔腾坦(英文名称为Aprocitentan)是一款口服双重内皮素受体拮抗剂，其在用于治疗高血压的 II期临床试验中已取得非常积极的效果。阿普昔腾坦的化学名称为：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2- 嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]磺酰胺。化学式为：C₁₆H₁₄Br₂N₆O₄S；分子量：546.19；化学结构式如下所示：

目前关于阿普昔腾坦晶型方面的报道仅限于在专利WO2009024906和EP2907811的实施例中发现有提及可以得到结晶形态的阿普昔腾坦，但专利并未公开任何与晶体形态相关的数据或谱图。同时，在重复上述专利中的结晶实验时发现结晶工艺存在无法稳定地获得纯的单一晶型和硫酸进行酸化结晶时阿普昔腾坦会产生酸降解杂质的问题。

基于现有技术的不足和药物晶型所具有的重要意义，迫切需要对阿普昔腾坦的存在结晶形态，尤其是存在的多晶型现象展开全面研究，以准确获得它的晶型情况，择优选择合适的晶型进行药品开发以保证药品质量和获得更好的临床治疗效果。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的主要目的是提供多种不同结晶形态的阿普昔腾坦的晶型、制备方法及其用途。

根据本发明的目的，本发明提供阿普昔腾坦的晶型I(以下称作“晶型I”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：9.7±0.2°、 17.8±0.2°、19.8±0.2°和23.3±0.2°。

所述晶型I的在以下2θ角度位置还具有特征峰：11.6±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、 16.8±0.2°、18.5±0.2°、21.3±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、27.1±0.2°和28.9±0.2°。

所述晶型I的在以下2θ角度位置还具有特征峰：14.3±0.2°、21.8±0.2°、22.7±0.2°、 23.0±0.2°、28.3±0.2°、29.2±0.2°、30.4±0.2°、31.6±0.2°、33.8±0.2°、39.7±0.2°。

根据本发明的目的，本发明还提供了阿普昔腾坦晶型I的制备方法，采用下述四种方法中的任意一种制备：

方法1)向阿普昔腾坦中加入良溶剂高温使其溶清，冷却析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型I；

所述良溶剂选自C3-C6酯、C3-C4酮、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中一种或多种混合；