[发明专利]一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法

说明书

本发明公开了合成反式‑3‑(3‑氯‑2‑氟‑6‑(1H‑四氮唑‑1‑基)苯基)丙烯酸的方法，本发明的合成方法依次包括叔丁氧羰基保护氨基、甲酰化、魏希梯反应、酯水解、脱除保护基叔丁氧羰基和关环反应等6个步骤。本发明的合成方法选用了三甲基叠氮硅烷作为叠氮源，极大的保证了反应的安全性，通过加入路易斯酸极大地提高了转化率，使后处理只需要淬灭后抽滤，然后只需要简单打浆就可以得到纯度大于99％的产品。最大程度的减少了人员接触高毒性叠氮酸的时间。本发明设计出一条全新的合成路线，避免了昂贵钯催化剂的使用，增加了反应的安全性，提高了反应收率，有效克服了现有技术中的种种缺点且具有高度的产业利用价值。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H- 四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的新方法，本发明应用新的合成路线得到该化合物，是一种适合放大生产的工艺路线。

背景技术

反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸是一个重要的化学中间体，其被广泛的应用于医药合成和晶体材料中。该砌块中的四氮唑虽然是一个没有明显的生物活性的五元杂环片段，但它具有对生物降解的抵抗力，因而是卓越的多种官能团的替代基团。有关四氮唑的药物也很多，主要分布于抗感染类药物，如东亚药业研发的抗感染药物泰地唑立磷酸盐。因为氟原子具有很强的拉电子效应和较小的原子半径，在有机化合物分子中引入氟原子可产生电子效应，代谢阻碍效应和亲脂性效应，所以一般含氟类药物其生物活性较高，稳定性强，很难产生耐药性，在药物应用方面有独特的性质。

该中间体最大的特点就是含有丙烯酸结构，其羧基可以与醇类或者酚类生成各种酯，与胺类反应形成肽键是一个绝佳的链接模块，利用丙烯酸结构也可以反生，如迈克尔加成等一系列反应。另外由于烯烃作为连接苯环和羰基的桥梁，具有强共轭作用，其反应中也具有一定优势。

心血管疾病严重影响人类的生存寿命，其中，中风、心肌梗死和深静脉血栓等栓塞性疾病的致残率和致死率较高。凝血因子XIa的抑制剂可以有效地抑制血栓形成，所以急需开发一种很好地凝血因子XIa的抑制剂，且代谢稳定，安全性高等优点的小分子化合物。据Journal of medicinal chemistry等文章报道，发现一种注射用小分子凝血因子XIa的抑制剂临床候选化合物 BMS-962212，其FXIa(Factor XIa)Ki为0.70nm，是非常有希望的治疗血栓类药物。其结构如下：

对该化合物进行合成拆分，其拆分方式如下：

其中砌块A是非常重要的合成中间体原料，主要由以下几种结构衍生A-1、 A-2、A-3和A-4，其中A-1是其他几种衍生结构的基础，迫切需要开发出一条合成A-1的路线用于满足以后的研发。

目前，国际上对于该化合物的合成报道较少，其主要有以下几种：(1)用6-氨基-3-氯2-氟苯甲醛为原料，先进行关环形成四氮唑，然后发生魏希梯反应，最后酯水解，该方法的合成路线图如说明书附图2所示。(2)用4-氯-3- 氟-2-碘苯胺为原料，也是先进行关环形成四氮唑，然后与丙烯酸甲酯反生 Heck反应，最后酯水解，该方法的合成路线图如说明书附图3所示。方法(1) 和(2)在BioorganicMedicinal Chemistry Letters 26(2016)472–478 文章中有所报道。(3)以4-氯-3-氟苯胺为原料用三氟乙酰基为保护基，然后锂化上溴，其次与丙烯酸叔丁酯发生魏希梯反应，然后水解，最后用叠氮钠进行关环得到目标产物。该方法在WO2008157162中间体7(105-107页)的制备方法等文章中有所报道。