[发明专利]苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法

说明书

本公开涉及苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法。具体地，本公开涉及式I化合物的A晶型以及其制备方法。本公开涉及的式I化合物的A晶型稳定性、吸湿性方面具有优势，更适合于药物开发，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。

技术领域

本公开属于药物化学领域，涉及一种苯并咪唑衍生物的晶型，具体的，涉及式I化合物的A晶型，以及其制备方法。

背景技术

核受体是配体调节的转录因子，其调节发育、免疫和细胞代谢，是人类疾病的主要药物靶标类别之一。类视黄醇相关的孤儿受体γ(RORγ)蛋白是核受体的NR1亚家族的成员，并且具有典型的核受体结构域结构，由DNA结合结构域、配体结合域、铰链结构域和激活功能2结构域组成(Benoit G，等，Pharmacological Reviews，58(4)：798-836,2006；Zhang，Y.，et al.，Acta Pharmacogica Sinica，36：71-87,2015)。与大多数其他作为二聚体结合的核受体相反，RORγ识别并作为单体结合。它与特定的DNA序列结合，通常由TAAA/TNTAGGTCA组成，称为ROR反应元件(RORE)。

有两种亚型的RORγ，RORγ1和RORγ2(也被称为RORγt)，它们是由相同的RORC基因产生的，可能是通过选择其它启动子而产生的(Villey I等，Eur.J.Immunol.，29(12)：4072-80，1999年)。因为RORγ两个亚型(RORγ1和RORγt)由相同的mRNA产生，具有相同的配体结合域，仅仅它们蛋白N-末端不同(Jetten,A.M.,2009；Ivanov,I.I.et al.,2006)。小分子抑制剂结合在配体结合域，抑制受体的功能，因此对RORγ两个亚型无法达到有选择性，均称RORγ小分子抑制剂(或调控剂)，不分亚型。

RORγ这两种亚型组织表达分布十分不同。RORγt主要在胸腺以及几种免疫细胞中表达，而RORγ1则在许多组织表达，比如，胸腺,肝脏，肌肉，睾丸，胰腺、前列腺、心脏等等组织(Jetten,A.M.,2009；Zhang,Y.et al.,2015)。文献报告RORγ1的功能之一是调节人生物钟，参与昼夜节律的调节(Jetten,A.M.,2009)。17型辅助性免疫调节T细胞(TH17)是引起自身免疫疾病的主要根源(Ivanov,I.I.et al.,2006)，RORγ两个亚型均在Th17细胞里表达，调节17型辅助性免疫调节T细胞分化和诱导基因转录(Ruan，Q.,et al.，2011)。细胞因子IL-6和TGF-β诱导未分化CD4 T辅助细胞分化成Th17细胞，Th17细胞表达高水平的RORγt，诱导未分化CD4 T辅助细胞中IL-23受体基因转录，IL23受体又促进和稳定TH17细胞的生成，形成正反馈回路的一部分(Ivanov,I.I.et al.,2006；Jetten,A.M.,2009)。同时RORγt能够诱导细胞因子IL-17A,IL-17F,IL-21，IL-22等促炎效应细胞因子的基因转录，增强炎症过程。与RORγt相似，RORγ1也在Th17细胞里有一些表达，也可以调节17型辅助性免疫调节T细胞(TH17)分化和诱导基因转录(Ruan，Q.,et al.，2011)。RORγ的药理学拮抗对自身免疫性疾病具有治疗潜力，使其成为一个有吸引力小分子抑制剂的靶点。