[发明专利]一种RBPJ作为药物靶点在制备抑制T细胞耗竭药物中的应用

说明书

本发明公开了一种RBPJ作为药物靶点在制备抑制T细胞耗竭药物中的应用。该RBPJ可作为药物靶点，以用于制备抑制T细胞耗竭的药物；一种T细胞耗竭抑制剂，该抑制剂为抑制RBPJ表达量的抑制剂。本发明通过筛选得到了能够作为制备抑制T细胞耗竭药物靶点的RBPJ基因，并设计合成了能够抑制该基因表达的抑制剂，从而有效的抑制T细胞耗竭，增强肿瘤免疫治疗效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种RBPJ作为药物靶点在制备抑制T细胞耗竭药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的最主要疾病之一，至今仍缺乏有效治疗手段。既往研究主要针对肿瘤细胞进行治疗，但由于肿瘤细胞的进化变异导致对治疗药物的耐药性，引起肿瘤的复发和转移。近年来，越来越多的研究开始关注肿瘤微环境，针对肿瘤微环境的治疗能有效阻止肿瘤的生长，如增强浸润性T细胞的杀伤作用，抑制肿瘤相关成纤维细胞及巨噬细胞等。

T细胞是肿瘤微环境中至关重要的细胞类型，其在抗肿瘤免疫中发挥重要的作用。近年来，随着肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入，发现肿瘤细胞可通过调控免疫检查点促进T细胞的耗竭，从而逃避T细胞的杀伤。以程序性死亡蛋白1(programed cell death 1，PD-1)及其配体(programed cell death-ligand 1，PD-L1)为靶点的免疫检测点抑制剂，通过解除肿瘤细胞对效应T细胞的免疫抑制，恢复T细胞抗肿瘤免疫能力，在多种肿瘤取得了显著临床效果。目前已有多种PD-1/PD-L1单抗相继获批用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤的一线治疗，显著延长了患者生存期。免疫治疗已彻底改变了肿瘤的治疗模型，成为继手术、化疗、靶向治疗后另一重要的标准治疗策略。然而，以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗仍然存在严峻的临床瓶颈问题，即anti-PD-1/PD-L1单药治疗的先天性耐药，导致响应率仅为10％-40％。因此，进一步寻找抑制肿瘤微环境中T细胞耗竭的新靶点，提升免疫治疗的总体应答率，是当前临床亟待解决的关键科学问题。

既往由于技术的限制，群体测序获得的结果是整个组织的平均水平，而不能对每种细胞类型进行单独分析，因此对肿瘤微环境中免疫细胞的功能仍不清楚。单细胞测序能够无偏移的分析成千上万个单细胞，使我们能够系统的分析组织内的所有细胞类型和各自的分子特征。这种技术已经在鉴定正常器官的细胞类型，器官发育，肿瘤的发生等方面被广泛运用，但是在筛选抑制肿瘤微环境中T细胞耗竭的靶点中报道较少。

转录因子参与多种生物学功能，广泛参与肿瘤的发生发展，已有报道转录因子参与调控T细胞的耗竭，如转录因子TOX。通过抑制转录因子和anti-PD-1/PD-L1免疫治疗的联合治疗是一项非常具有潜力的抗肿瘤策略，也是目前探索肿瘤免疫治疗的最具前景的研究方向之一。

发明内容

针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种RBPJ作为药物靶点在制备抑制T细胞耗竭药物中的应用，通过采用单细胞测序技术，筛选出促进T细胞耗竭的转录因子，进一步通过计算机模拟，预测出潜在的结合靶点，进而合成出相应的抑制剂，以解决T细胞耗竭的问题，改善/增强肿瘤的免疫治疗效果。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

RBPJ作为药物靶点在制备抑制T细胞耗竭药物中的应用。

进一步地，T细胞为处于肿瘤微环境中的T细胞。

一种T细胞耗竭抑制剂，该抑制剂为抑制RBPJ表达量的抑制剂。

进一步地，抑制剂为

该抑制剂的设计过程如下：