[发明专利]一种吡咯并六元杂环化合物在制备治疗FLT3突变的肿瘤的药物中的用途

说明书

本公开涉及一种吡咯并六元杂环化合物在制备治疗FLT3突变的肿瘤的药物中的用途。具体的，本公开涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备治疗FLT3突变的肿瘤的药物中的用途，尤其是在制备治疗急性髓系白血病(AML)的药物中的用途。

技术领域

本公开涉及药物化学领域，具体地，本公开涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备治疗FLT3突变的肿瘤的药物中的用途。

背景技术

FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)是一种原癌基因，参与造血的关键步骤，例如增殖、分化和存活。与FLT3相关的疾病包括白血病、急性骨髓性疾病和无成熟性急性粒细胞性白血病，尤其是急性髓系白血病和急性淋巴细胞性白血病。近年来，FLT3已成为不同血液系统恶性肿瘤的重要标志物，在急性髓系白血病中尤为突出，其中FLT3突变与患者的临床预后、治疗和生存有关。FLT3突变的最常见形式是内部串联重复(ITD)，可促进受体的非配体依赖性自身磷酸化和组成性激活。FLT3-ITD与不良预后，白细胞增多，原始细胞计数高，复发风险增加和总生存期缩短密切相关。FLT3酪氨酸激酶结构域突变(FLT3-TKD)发生在第二个酪氨酸激酶结构域中，大部分是835和836密码子(D835/I836)的点突变和缺失。

随着分子医学进步，白血病致癌基因变异分析侦测也占有一席之地。在全体急性骨髓性白血病患者当中，约20％可以侦测出FLT3基因突变。但在正常染色体核型的急性骨髓性白血病患者当中，高达30％可以侦测出FLT3基因突变，主要为ITD和TKD(D835/I836)突变。依据目前报告，FLT3基因突变的急性骨髓性白血病患者预后较差。

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一种骨髓性造血芽球(而非淋巴性芽细胞)异常增殖的血液恶性肿瘤，是白血病的一种，其特点是骨髓内异常芽球的快速增殖而影响了正常造血细胞的产生。AML是成年人最常见的急性白血病，其发病率随着人的年龄而增加。AML可以是原发性的(de novo)，也可能是因为放射线暴露、致癌化学药物暴露造成，或曾经有其他血液疾病，如骨髓化生不良症候群(myelodysplastic syndrome)、骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorder)演变而成，称为续发性AML。另一方面有些人曾经因为其他癌症，如乳癌、淋巴癌接受化学治疗、放射线治疗的数年到数十年之后，部分患者造成可能和之前化学治疗、放射线治疗有关的AML，称为治疗有关的AML(therapy-related AML)。

Gilteritinib是2018年11月FDA批准的用于治疗成人急性白血病的新药，可抑制FLT3跨膜区内部串联重复(ITD)以及FLT3酪氨酸激酶结构域(TKD)。Gilteritinib治疗复发或难治性FLT3突变AML的III期临床试验结果显示：Gilteritinib中位总生存期为9.3个月，而挽救性化疗为5.6个月(P＝.007)，与挽救性化疗相比，Gilteritinib治疗的完全缓解或部分血液学恢复完全缓解的患者百分比几乎翻了一番：34％比15％；与挽救性化疗相比，接受Gilteritinib治疗的患者能够接受同种异体干细胞移植(唯一可能的治疗方法)的比例更高(分别为26％和15％)。

CN101007815A公开了式(I)化合物，并公开了该化合物具有VEGF、EGFR抑制活性。CN107137407A公开了式(I)化合物可用于治疗胰腺癌。CN106535896A公开了式(I)化合物可用于治疗纤维化疾病，例如肺纤维化、肝硬化、硬皮病或者肾纤维化。

发明内容

本公开涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备治疗FLT3突变的肿瘤的药物中的用途。