[发明专利]脂肪酸合酶抑制剂的用途和药物组合物

说明书

本发明提供了式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂用于治疗或预防HBV感染的用途、包含式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂和其它抗HBV剂的药物组合物及式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂的制药用途。

技术领域

本发明涉及治疗或预防乙肝病毒(HBV)感染的药物领域。具体地，本发明涉及脂肪酸合酶抑制剂用于治疗或预防HBV感染的用途、包含脂肪酸合酶抑制剂和其它抗HBV剂的药物组合物，以及脂肪酸合酶抑制剂的制药用途。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是一种肝细胞性的包膜的有部分单链区的环状双链DNA病毒。它通常在出生时在母婴之间传播(围产期传播)，也可以通过血液或体液传播。

HBV产生共价闭合的环状DNA(cccDNA)，分泌HBV表面抗原以抑制免疫系统，并引起难以根除的持续性(慢性)感染。HBV感染是世界上主要的公共卫生威胁，每年有超过2.57亿人被慢性感染，并造成887,000多人死亡(Revill,P.A.等人,LancetGastroenterol.Hepatol,2019,4(7),545-558)。在亚太地区，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染导致该地区一半以上的死亡是由肝硬化引起的，约一半是该地区肝细胞癌的病例(Sarin,SK等人,《柳叶刀胃肠病》，Hepatol,2020,5(2):167-228)。在对27项研究的汇总分析中，据报道，2013年至2017年中国普通人群中HBV感染的合并估计患病率为6.89％(Wang,H.et alBMC Infect Dis,2019,19(1)，811)。

当前，针对HBV感染的治疗非常有限。批准的治疗方法包括核苷酸抑制剂，例如替诺福韦酯(Viread)，替诺福韦阿拉芬酰胺(Vemlidy)，恩替卡韦(Baraclude)，替比夫定(Tyzeka或Sebivo)，拉米夫定(Epivir-HBV，Zeffix或Heptodin)和例如聚乙二醇化干扰素(Pegasys)。因此，迫切需要新的HBV感染的治疗方法(Fanning,G.C,Nat.Rev.Drug Discov,2019,18(11),827-844)。

发明内容

本发明的发明人发现，式(I)和式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂具有抗HBV活性。体外原代人肝细胞感染试验结果表明，式(I)和式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂能有效抑制HBV DNA和HBsAg。

因此，本发明涉及式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂用于治疗或预防HBV感染的用途、包含式(I)或式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂和其它抗HBV剂的药物组合物及式(I)和式(II)所示的脂肪酸合酶抑制剂的制药用途。

定义

为了解释本说明书的目的进行以下定义，并且在适当时，单数形式的术语也包括复数形式，反之亦然。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的辅料”可以包括本领域技术人员已知的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂和抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、颜料等及其组合。除非任何常规载体与所述活性成分不相容，否则均可考虑将其用于所述治疗组合物或药物组合物中。

如本文所使用的，术语“乙型肝炎病毒”或“HBV”是指具有约3,200个碱基对的小的双链DNA基因组和肝细胞嗜性的嗜肝DNA病毒科成员。“HBV”包括感染各种哺乳动物(例如人，非人灵长类动物等)和禽类(鸭等)宿主中的任何一种的乙型肝炎病毒。“HBV”包括任何已知的HBV基因型，例如血清型A、B、C、D、E、F和G；任何HBV血清型或HBV亚型；任何乙肝病毒分离株；HBV变异体，例如，HBeAg阴性变异体，耐药性HBV变异体(例如，拉米夫定抗性变异体、阿德福韦抗性变异体、替诺福韦抗性变异体、恩替卡韦抗性变异体等)；等等。