[发明专利]一种依托考昔的纯化方法

说明书

本发明公开一种依托考昔的纯化方法，所述方法是在室温条件下，将待纯化的依托考昔粗品加入到酮类溶剂中，待固体溶解又变为浑浊后，加入或不加入不良溶剂的条件下，降温析晶，过滤，干燥，得到的样品经过进一步转晶，得到高纯度的依托考昔终产品，该方法适合工业化大生产，且条件温和、操作简单，避免了后续纯化步骤中成盐、再解离的繁琐工艺步骤。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种依托考昔的纯化方法。

背景技术

依托考昔是环加氧酶-2的选择性抑制剂，具有抗炎、退热和镇痛的作用，其化学结构如下。

依托考昔以膜包衣片剂的形式已经在英国、西班牙、澳大利亚、中国等84个国家和地区上市，主要在临床上用作非甾体抗炎药。美国风湿病学会痛风诊治指南推荐将依托考昔用于急性痛风性关节炎治疗的药物。我国骨关节炎诊治指南以及中华医学会骨科学分会的骨科疼痛处理专家意见也推荐有胃肠道风险的患者可选用依托考昔。

目前，现有技术条件下合成依托考昔的方法主要是采用中间体Ⅱ和中间体III直接反应得到，且后处理大部分均采用成盐后再解离进行纯化(CN106632003A、CN104710349A、CN1443168A、WO2013144977等)，部分文献解离后甚至采用减压浓缩的方式进行处理，不仅步骤繁琐，而且周期长、成本高，

在大生产上长时间的浓缩不仅浪费能源、人力等，还可能增加样品中的其他杂质，而且得到的终产品虽然有关物质合乎原料药的要求，但是状态仍然是类白色至黄色，部分样品颜色状态甚至达不到原料药的基本要求。专利CN109574919A虽然没有采用成盐后解离的纯化方式，但是后处理过程非常繁琐，不仅采用两次精制过程，而且在精制过程中用到了金属或对设备有强烈腐蚀作用的三氯化磷，纯化步骤极其繁琐且不环保，原料药的安全性也值得进一步证实。虽然精制品经过检测，有关物质达到需求，但是得到的一次精制品颜色仍然为黄色，二次精制品颜色为类白色，经过转晶后得到的终产品仍然为类白色。在原料药中，任何影响药品安全性和有效性的物质均称为杂质。虽然上述文献没有明确指明繁琐的纯化步骤主要目的是为了去除样品中所含有的颜色杂质及其他相关杂质，但是本发明人经过大量的试验验证，由此主要路线合成获得的粗品所含有的颜色杂质非常难以除去。此外，依托考昔的原研厂家默沙东在质量标准中也明确规定，依托考昔原料药的颜色为白色至类白色。这也从另外一方面说明依托考昔原料药确实存在颜色杂质上难以解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依托考昔的纯化方法，该方法条件温和、操作简单，避免了后续纯化步骤中成盐、再解离的繁琐步骤。采用本方法制得的高纯度样品颜色为白色，其吸光度在0～0.15之间，HPLC纯度大于99.9％，单个最大杂质均在0.10％以下。

本发明的一种依托考昔的纯化方法，包含以下步骤：

1)室温条件下，将待纯化的依托考昔粗品加入到2～10倍(为质量体积倍，以下均同)体积量的酮类溶剂中，待固体溶解又变为浑浊；

2)在加入或不加入不良溶剂条件下，降温析晶，过滤，干燥，得到的样品经过进一步转晶，得到终产品即高纯度的依托考昔，

其中，步骤1)中所述酮类溶剂选自选自丙酮、丁酮、甲基异丁酮、环己酮、2-丁酮、环丙酮和它们任意混合物，步骤2)中所述不良溶剂选自水、正己烷、正庚烷、环己烷和它们任意混合物。

优选的，上述本发明的纯化方法，酮类溶剂与不良溶剂的体积比为：1：0～5，更优选为：1：0～1。

优选的，上述本发明的纯化方法，优选适用于从选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、水和他们任意混合物的溶剂中获得的依托考昔粗品的纯化。

优选的，上述本发明的纯化方法，所述酮类溶剂为丙酮或者甲基异丁酮，更优选为丙酮，所述不良溶剂为水或正庚烷，更优选为水。