[发明专利]基于酶切原理可降低放射性肾浓聚的探针及其制备方法

说明书

本发明涉及一种基于酶切原理可降低放射性肾浓聚的探针及其制备方法，探针通式为R₁指双功能螯合剂基团，R₂指疏水性氨基酸的侧链残基，R₃指靶向配体。本发明所述探针的放射性配合物可作为核素显像探针或放射性核素治疗探针，应用于人或动物时不仅具有优异的显像或治疗效果，同时可以显著地降低肾脏的放射性浓聚与滞留，具有非常高的靶/非靶比值，极大地降低了应用于人或动物时的辐射剂量，更加安全有效，具有极高的临床推广价值。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种基于酶切原理可降低放射性肾浓聚的探针及其制备方法。

背景技术

随着分子生物学技术的广泛应用和放射性核素示踪技术的迅速发展，分子核医学在分子功能显像和分子靶向治疗领域取得了长足的发展，使其在精准医疗领域占有重要的一席之地。但是，由于许多肿瘤靶向的配体，如多肽、叶酸、核酸适配体等在体内主要经由肾脏代谢，且代谢产物由于肾的重吸收作用会持续滞留于肾，因而导致与靶向配体连接的放射性核素长时间过高地浓聚于肾。

相比于核素显像，核素治疗使用的放射性核素半衰期更长，起始使用剂量更高，因而对肾脏造成的损伤也更严重，详述如下：

1、肾脏是放射性辐射的易受损器官。既往辐射生物学研究表明，当肾脏累计剂量超过23Gy的吸收剂量后，5年内发展为放射性肾病的概率为5％；而当累计剂量超过28Gy时，该概率则跃升至50％。若在5周内肾脏累积照射剂量＞20Gy，约37％的病人可发生放射性纤维化和少尿性肾衰竭。

2、放射性肾损伤的发生率高、后果严重。一项⁹⁰Y-DOTATOC的治疗研究显示，在未进行任何肾保护措施下，接受4-6个标准治疗疗程的病人中，有28.6％的患者表现为进展性2级肾毒性或因急性肌酐增高而终止治疗，57.1％的患者表现为轻度肾毒性(1级，肌酐1.13–1.3mg/dL)。

3、放射性肾损伤具有迟发型和隐匿性，难以灵敏监测。辐射生物学研究表明，肾脏在极高剂量照射后，需经6个月至1年潜伏期后方可引起明显的临床症状(如蛋白尿，不同程度的肾功能不全，贫血，低血压)；在5周内肾脏多次小剂量照射的累积剂量＞20Gy，约37％的病人可在6个月后发生放射性纤维化和少尿性肾衰竭。

4、放射性肾损伤的剂量阈值不确定，预防难度大。诸多危险因子(如年龄超过60岁、患有糖尿病、高血压、化疗史等)会进一步降低肾对吸收剂量的耐受性达24.3％-30％。

综上所述，受体介导的放射性核素治疗中，存在放射性肾损伤发生率高、后果严重、阈值不确定、难以监控和预测的突出问题，因此，肾脏成为了受体介导的放射性核素治疗的主要剂量限定器官，极大地制约了治疗的给药剂量、疗程数和最终的疗效，成为受体介导的放射性核素治疗亟待解决的关键性问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于酶切原理可降低放射性肾浓聚的探针及其制备方法，能有效降低病人在核素诊疗过程中受到的不必要的辐射剂量。

本发明所采用的技术方案为：

基于酶切原理可降低放射性肾浓聚的探针，其特征在于：

所述探针的通式为：

其中，R₁指双功能螯合剂基团，R₂指疏水性氨基酸的侧链残基，R₃指靶向配体。

所述的双功能螯合剂基团为p-SCN-Bn-NOTA、NOTA-NHS-ester、p-SCN-Bn-DOTA、DOTA-NHS-ester、p-NCS-Bz-DFO或p-SCN-Bn-DTPA。

所述的疏水性氨基酸的侧链残基为Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Pro、Tyr、Trp。