[发明专利]咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物的用途

说明书

本发明涉及咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物的用途，具体提供了咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物用于治疗和预防角膜新生血管化、角膜纤维化、翼状胬肉、睑板腺功能障碍和视疲劳的用途。

技术领域

本发明属于眼科疾病治疗技术领域，具体涉及咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物的用途，更具体地，涉及咪唑立宾以及包含咪唑立宾的组合物用于治疗和预防角膜新生血管化、角膜纤维化、翼状胬肉、睑板腺功能障碍和视疲劳的用途。

背景技术

正常角膜是一个无血管的透明组织，具有良好的透光性，是眼部重要的屈光介质。由于感染、炎症、变性、创伤、角膜缘干细胞破坏等原因常导致新生血管侵入角膜，影响角膜的功能。角膜新生血管(corneal neovascularization,CNV)是全球常见的致盲性眼病之一，发病机制尚未完全明确，目前认为新生血管的形成原因主要有缺氧、炎症。缺氧使组织产生和释放大量新生血管形成因子，从而刺激新生血管形成。炎症在新生血管的形成中起着直接或间接作用，巨噬细胞等炎症细胞可产生大量的新生血管形成因子，包括血管内皮生长因子、碱性成纤维生长因子、转化生长因子-β、表皮生长因子、基质金属蛋白酶家族等。目前对于CNV的治疗充满了挑战。现阶段用于临床的药物主要包括抗炎药物和抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物。抗炎药物(如类固醇激素、非甾体类抗炎药)应用较早，副作用较多，在非炎症性CNV的治疗中应用受限。VEGF作为调控血管生成的关键因子，抗VEGF治疗的有效性及安全性仍在临床探索阶段。

角膜基质层是由基质细胞和细胞外基质共同构成的一种高度有序排列的致密结缔组织，其胶原的平行和交错排列以及纤维的均匀间距可减少光线散射、维持角膜透明。眼外伤和各种手术会对角膜基质及其细胞造成直接损伤，引起角膜基质发生重建，诱导角膜纤维化瘢痕的形成，破坏角膜透明性。研究发现，角膜基质细胞在创伤愈合过程中，细胞表型发生变化。在角膜基质创伤修复阶段，角膜基质细胞被激活，转化为成纤维细胞，重新进入细胞周期并获得迁移活性，形成不透明的纤维组织填充和覆盖伤口，形成角膜纤维化瘢痕。目前对于角膜纤维化瘢痕并无很好的治疗手段，只能通过角膜移植解决。

睑板腺功能障碍(Meibomian gland dysfunction，MGD)是指各种原因导致的睑板腺异常和睑缘炎的一组疾病，是由于睑板腺脂质的质和量的异常，影响了它的正常生理功能，从而引起泪膜不稳定和眼表面异常及病变，如睑缘炎、角结膜炎等。治疗方面以物理治疗为主，目前尚无针对性的药物治疗手段。据报道，临床上使用糖皮质激素联合抗生素治疗效果显著。但糖皮质激素长期使用极易出现副作用，尤其是眼压升高和白内障。因此开发MGD的新型药物也是目前的研究热点。

翼状胬肉是临床常见的眼表疾病，表现为结膜下良性纤维结缔组织增生和血管侵入角膜缘，导致视物遮挡，视物变形，甚至失明。翼状胬肉发病机制复杂，目前学术界一致认为翼状胬肉的发生与紫外线照射直接或间接产生氧自由基损伤有关。另一个观点是翼状胬肉是一种增殖性疾病，其发病是细胞凋亡与增殖失衡所致。另外研究还显示翼状胬肉组织中存在大量淋巴细胞和浆细胞浸润，提示翼状胬肉的发生与免疫相关性炎症有关。现阶段翼状胬肉的治疗方式主要是手术治疗为主，但仍有复发的概率。药物治疗存在选择性较少，副作用大，疗效不可靠等缺陷。

视疲劳是指在从事近距离注视的工作或学习时，由于过度使用眼睛而产生的眼部疲劳，主要以视物模糊、重影、不耐久视，酸胀流泪，头痛眩晕等为临床表现。视疲劳病因包括以下几个方面：眼部相关疾病(结膜炎、睑缘炎、角膜炎、白内障等)、屈光不正、调节与辐辏功能障碍、眼外肌功能障碍，全身性疾病，精神神经因素及环境因素等。治疗上主张对因治疗，包括矫正屈光不正、手术调整眼外肌、眼外肌训练等，但治疗效果参差不齐，且临床上无较好的缓解视疲劳药物。

咪唑立宾(Mizoribine)化学名称为5-羟基-1-beta-D-呋喃糖基-1H-咪唑-5-羧酰胺，咪唑立宾(MZR)对核酸代谢中的嘌呤合成具有抑制作用。目前，MZR在临床上仅应用于肾移植术后、肾病综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。

发明内容