[发明专利]羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其制造方法

说明书

本发明提供一种用于制造羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)的方法，所述方法包括在配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的捏合机反应器中在脂肪族羧酸的存在下使羟丙基甲基纤维素与羧基苯甲酰化剂反应以获得包含HPMCP的反应产物溶液的酯化步骤；通过使所述反应产物溶液与水混合来沉淀HPMCP以获得沉淀的HPMCP的悬液的沉淀步骤；以及洗涤所述悬液中的HPMCP并回收洗涤后的HPMCP的洗涤回收步骤。此外，本发明还提供20℃时在丙酮中的10质量％的HPMCP溶液中测定的黄度为10.0或更小的HPMCP。

技术领域

本发明涉及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及一种用于制造所述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的方法。

背景技术

羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(别名：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；以下也称为“HPMCP”)是肠溶基材之一，广泛用于通过热熔挤出或喷雾干燥获得的固体分散体，其中HPMCP与不溶于水的药物一起使用。它也被广泛用于控制药物释放的包衣。

特别地，肠溶包衣制剂是重要制剂之一，广泛用于施用不耐酸药物，保护胃粘膜等。在肠溶包衣制剂的制备中，通常使用的方法包括以下步骤：将HPMCP溶解在有机溶剂中，并喷洒所得溶液以在含有药物的制剂的表面上形成肠溶包衣。由于该包衣施用于制剂的最外层表面，因此考虑到有色制剂的制备和服用时对制剂的视觉感受，用于包衣的HPMCP的着色最好尽可能小。

以HPMCP为代表的酯化纤维素醚可以以已知方式制备。例如，酯化纤维素醚可通过下述方法制备：在该方法中，通过使用双轴捏合机，在作为催化剂的碱金属盐的存在下，使水溶性纤维素醚与作为酯化剂的酸酐在作为溶剂的脂肪族羧酸中反应(JPH08-333401A)。

作为搅拌装置，可以使用行星式捏合机(其中，自转轴连接至轨道公转轴，搅拌桨叶在槽中同时绕其轴自转并沿轨道公转)来制造显影液，这是因为减小了搅拌槽中的无效区且可能缩短捏合时间(参见WO 2018/116658A中的图1至3)。

发明内容

通过JPH08-333401A所描述的方法制备的HPMCP溶解在有机溶剂中时可用于改进黄度。

考虑到上述情况完成了本发明，本发明的目的是提供溶解在有机溶剂中时具有低黄度，同时保持粘度的HPMCP，和用于制备该HPMCP的方法。

为达到上述目的进行了广泛的研究，结果本发明人发现，溶解在有机溶剂中时具有低黄度的HPMCP可通过在用于制备HPMCP的方法中的酯化步骤中，使用配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的捏合机反应器来制备，并完成了本发明。

在本发明的一个方面中，提供用于制备羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的方法，所述方法包括：

酯化步骤，该步骤在配备有两个或更多个围绕它们自己的轴自转并沿轨道公转的搅拌桨叶的捏合机反应器中在脂肪族羧酸的存在下使羟丙基甲基纤维素与羧基苯甲酰化剂反应，以获得包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的反应产物溶液；

沉淀步骤，该步骤通过使所述反应产物溶液与水混合来沉淀羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以获得沉淀的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的悬液；和

洗涤回收步骤，该步骤洗涤所述悬液中的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯并回收洗涤后的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

在本发明的另一个方面中，提供20℃时在丙酮中的10质量％的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液中测定的黄度为10.0或更小的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

根据本发明，可以制备出当溶解在有机溶剂中时具有低黄度，同时保持粘度的HPMCP，并且所制备的HPMCP可用作肠溶包衣基材等。

附图说明

图1是配备有三个搅拌桨叶的捏合机反应器的概念截面图。