[发明专利]大黄素口服混合胶束及其制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种大黄素口服混合胶束的及其制备方法。所述大黄素口服混合胶束由大黄素、吐温80、泊洛沙姆407和水制成。本发明采用直接溶解法制备大黄素口服混合胶束，所得胶束性质稳定，粒径均匀，有机溶剂残留量小，其包封率(EE％)为96.92％、载药量为(DL％)0.23％。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种大黄素口服混合胶束的及其制备方法。

背景技术

大黄素(emodin，EMO)，是一种羟基蒽醌的衍生物，化学名为1,3,8-三羟基-6甲基蒽醌(1,3,8-trihydroxy-6methy lanthraquinone)，分子量为270.23。大黄素是从大黄属、蓼属、鼠李属和番泻叶中分离出来的主要有效单体，具有抗癌、抗菌、抗炎、消除自由基、抑制细胞增值、提高免疫等广泛的药理作用，已被广泛应用于白血病、胃癌、热结便秘、糖尿病肾病、肠胃功能衰竭、肝胆湿热、急性胰腺炎等病症的治疗中。大黄素是一个具有开发价值前景的化合物，有着广泛的市场。但大黄素水溶性差，不利于注射给药，其在兔体内药动学差异大；口服给药吸收速率和吸收度都很低，进入人体后会出现突释。

胶束作为药物载体具有独特的优点：位于胶束核心位点的疏水片段充当脂溶性药物的储库，并且可以通过化学，物理或静电力与药物组合以起到提高溶性药物在体液中的溶解性，避免其在生物环境中失活，改变其在体内的吸收行为，并增加生物利用度的作用。聚合物胶束是两亲性聚合物在水溶液中自发形成的热力学稳定体系，与低分子表面活性剂相比，两亲性聚合物的CMC低，这使聚合物胶束在一定程度上更能抵抗溶液的稀释，同时，组成胶束的核疏水片段结合更紧密，稳定性更好。此外，由于两亲性聚合物与低分子表面活性剂相比，官能团种类更多、结构更加复杂，因此可以对现有的官能团进行结构修饰以达到增加其稳定性的目的。

对于口服给药途径来说，胃肠道中复杂的pH环境、大量酶和微生物容易对药物产生破坏作用。由于药物进入体循环前需要通过胃肠道黏膜，口服给药途径对药物本身的溶解度和透膜性质也要求较高。胶束可以提高难溶性药物的溶解度，胶束的水溶性片段可以保护不稳定的药物免受胃酸和消化道中大量酶的破坏。胶束的尺寸对口服吸收亦有影响，一般来说口服后是否能被吸收的界限为100nm，小粒子(50nm)的吸收大于大粒子(3μm)。胃肠道拥有巨大的吸收面积，溶解后的疏水性药物很容易被吸收，从而增加其生物利用度。另一方面，由于两亲性聚合物的结构多变性，可以在聚合物链上或者端基上进行结构修饰，使其更适合载药或者有针对性地改变药物的释放行为。关于大黄素的胶束报道较少。

专利CN107913249A公开了及一种组合物及含有该组合物的纳米胶束与应用。本发明提供了一种组合物，所述组合物的原料包括：多西紫杉醇、中药单体以及载体；所述中药单体包括：槲皮素、姜黄素、大黄素、蛇床子素、芹菜素、黄芩素、山奈酚以及水飞蓟素中的一种或多种；本发明还提供了一种含有上述组合物的纳米胶束的制备方法，本发明还提供了上述组合物或上述制备方法得到的产品在抑制肿瘤细胞增殖和/或存活中的应用。经实验测定可得，本发明提供的技术方案制得的产品，口服给药后具有明显的抗肿瘤活性，生物利用度高、可明显降低给药量，还可克服多西紫杉醇单独使用时产生的耐药性。其中含有大黄素，其纳米胶束的制备方法为：步骤一、溶解：多西紫杉醇、中药单体以及载体混合后，溶解于有机溶剂中，得第一产物；步骤二、成膜：蒸发除去所述第一产物中的有机溶剂，有机溶剂选自：氯仿、二氯甲烷、甲醇或丙酮中的任意一种得第二产物，所述第二产物在反应所用容器壁上成膜；步骤三：水化处理：向所述第二产物加入去离子水，水化处理，得纳米胶束产品。多西紫杉醇、中药单体以及载体三者的混合物与所述有机溶剂的投料比为(1～10)：(15～50)g/ml。该制备方法复杂，所采用的的溶剂氯仿、二氯甲烷、甲醇、丙酮均为毒性溶剂，其安全性有待商榷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种大黄素口服混合胶束的及其制备方法，以增加大黄素的溶解度，提升大黄素生物利用度和胶束载药量，并改善胶束的稳定性，减小胶束的粒径。

本发明是通过下述的技术方案来解决以上的技术问题的: