[发明专利]一种利用新型微通道反应器制备瑞德西韦关键中间体的方法

说明书

本发明公开了一种利用新型微通道反应器制备瑞德西韦关键中间体的方法，将物料Ⅰ与物料Ⅱ同时泵入微通道反应器，输送至反应模块中反应，收集从微通道反应器出口流出的反应液，后处理得(3aR,4R,6R,6aR)‑4‑(4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑6‑(羟甲基)‑2,2‑二甲基四氢呋喃[3,4‑d]二恶唑‑4‑腈。本发明涉及的微通道反应器具有价格便宜、便于运输、清洗方便、传质传热效率高、更易于工业放大等特点。本发明采用的微通道反应技术可以有效缩短反应时间、节约成本、能连续不间断生产质量稳定的目标产物，适用于瑞德西韦中间体的制备。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利用新型微通道反应器制备瑞德西韦关键中间体(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d]二恶唑-4-腈的方法。

背景技术

自2019年12月起，新冠肺炎(COVID-19)疫情迅速在全球传播，截至2020年4月10日，全球累计新冠肺炎确诊病例数已超过150万，涉及100多个国家和地区，全球抗击新冠肺炎疫情的形式不容乐观。随着疫情的蔓延，有关抗击新冠肺炎的药物研究已经刻不容缓，由于疫情的迅速蔓延，已有的抗病毒药物成为国内外科研人员的研究重点。国内外科研攻关团队经过大量筛选和初步的临床实验证明一批现有的抗病毒药物如法匹拉韦、磷酸氯喹、瑞德西韦等对新冠肺炎的治疗能起到积极的作用，而瑞德西韦作为治疗新冠肺炎最有潜力的一款药物受到了极大的关注。

瑞德西韦(Remdesivir)，化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate，CAS号:1809249-37-3。是一种核苷酸类似物前药，作用于依赖RNA的RNA合成酶(RdRp)，通过抑制RdRp合成，切断病毒复制，具有抗病毒活性。其对RNA病毒具有的广谱抗病毒活性，可以抑制包括非典型肺炎(SARS冠状病毒)、埃博拉冠状病毒和其它多种冠状病毒(bioRxiv.2020)。2020年1月31日，《新英格兰医学杂志》报道了世界首例使用瑞德西韦治愈新冠肺炎确诊患者的病例(New England Journal of Medicine,2020)。

通过文献调研，目前制备瑞德西韦(Remdesivir)主要有两种方法。第一代合成方法总共分为5步反应，其中一步为SFC拆分反应，收率分别为60％，58％。74％，21％，23％，总收率不到2％，规模化制备的难度极大。第二代合成方法共6步反应(合成方法如下式)，收率分别为40％，85％，86％，90％，70％，69％，总收率只有12.7％，其中中间体6的合成需分两步进行，收率分别为80％、39％。该方法避免了手性拆分，可在实验室放大至百克级合成规模(Nature,2016,531(7594):381-385)。

其中，中间体(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d]二恶唑-4-腈是中间体Nucleoside的醇羟基保护反应产物，采用2,2-二甲氧基丙烷和浓硫酸对Nucleoside上的两个羟基进行保护，反应条件较为温和，但在添加浓硫酸时会剧烈放热，导致副反应增多和产物收率降低，并影响产品的质量，同时，浓硫酸具有强腐蚀性，人为操作易导致危险。

新冠肺炎疫情的持续蔓延使得瑞德西韦的需求量大大增加，现有的合成工艺完全无法满足患者的需求，因此，开发一种连续化、规模化的瑞德西韦制备工艺成为了急需解决的问题。

发明内容