[发明专利]一种抗病毒熊果酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗病毒熊果酸衍生物及其制备方法，包括：有机溶剂中加入熊果酸与N,N'‑羰基二咪唑，通过一步法反应获得新型的熊果酸衍生物，引入的咪唑结构增加了新化合物的溶解性；病理实验表明，化合物能够显著降低病毒小鼠的肺炎，治疗效果与达菲、利巴韦林相当，甚至更好；本发明提供的制备方法简单、原料易得、操作条件温和，溶剂可回收利用，对环境友好，并且后续的主产物与副产物可以彻底分离开，使主产物的产率更高，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种抗病毒熊果酸衍生物及其制备方法。

背景技术

从目前的临床所用或即将应用的抗病毒药物来看，长时间、大剂量使用抗生素类药物会对病毒产生耐药性，使得临床医生面临难治性病毒感染和病毒耐药后的反弹等问题，部分患者还会出现胃肠道功能不适等不良反应。因此，提高病毒类药物的效力、减少使用抗病毒药物的使用量或使用周期，对于抗病毒药物的使用和疾病治疗具有重要意义。近年来的研究已经表明，一些天然植物的提取物及其衍生具有抗病毒作用，这些提取物除了具备西药的抗病毒的作用外，还能够降低在使用过程中的不良反应。

熊果酸又名乌苏酸或乌索酸，属于三萜类化合物，广泛存在于中草药、食物等中。近年来的研究发现，熊果酸及其衍生物对病毒还具有抑制作用，人们对其进行了深入的研究。黎奕斌等[马铃薯三糖熊果酸苄脂等对H5N1流感病毒进入靶细胞的抑制活性]以熊果酸为先导化合物，合成马铃薯三糖熊果酸苄脂，其对H5N1流感病毒具有较好的抑制活性；专利CN101941996B公开了能抑制流感病毒的熊果酸皂苷化合物。上述化合物都是通过糖苷化形成，在糖苷化反应中糖基给体的当量需要很多，形成糖苷键时，大部分副产物为二糖化合物，难以分离，使主产物的产率下降；上述反应步骤过于繁琐、复杂，难免会使用大量有机溶剂作为反应介质，造成溶剂回收困难，也造成资源的大量浪费，形成安全生产隐患，不适于工业化发展。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种抗病毒熊果酸衍生物，其具有式(I)分子结构：

本发明的另一个目的在于提供一种抗病毒的熊果酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

将熊果酸溶解于吡啶中，加入N,N'-羰基二咪唑，在温度5～10℃下反应4～6h，TLC检测反应完成，减压浓缩回收溶剂，加入无水乙醇，搅拌溶解、过滤，在滤液中添加200～400目硅胶、混合，上硅胶柱层析洗脱，收集洗脱液浓缩，用乙酸乙酯萃取浓缩液、结晶、过滤、干燥，即得产品；

所述N,N'-羰基二咪唑用量为熊果酸用量的20～50％；

所述硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者体积比为3:1。

根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：

将熊果酸溶解于吡啶中，加入N,N'-羰基二咪唑，在温度8～10℃下反应4～6h，TLC检测反应完成，减压浓缩回收溶剂，加入无水乙醇，搅拌溶解、过滤，在滤液中添加300～400目硅胶，混合干燥，上硅胶柱层析洗脱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，收集洗脱液浓缩，用乙酸乙酯萃取浓缩液，结晶、过滤、干燥，即得产品。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明将熊果酸和N,N'-羰基二咪唑反应得到一种新型的抗病毒衍生物，由于咪唑基团易溶于水，因此新化合物的溶解性显著提高，从而提高其生物利用度；病理实验表明，新化合物能够明显降低病毒小鼠的肺炎，治疗效果与达菲、利巴韦林相当，甚至更好。

(2)本发明提供的制备方法简单、原料易得、操作条件温和，溶剂可回收利用，对环境友好，并且后续的主产物与副产物可以彻底分离开，使主产物的产率更高，适合于工业化生产。

附图说明

图1：实施例1为抗病毒的熊果酸衍生物的核磁共振氢谱图。