[发明专利]一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种具有由通式I代表的吡啶并[2,3‑d]嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，通式1：其中，R₁选自C1‑C6的烷基胺基团、C1‑C6的脂环胺基团、C1‑C6的杂环胺基团、C6‑C8的芳香胺基团中的一种；X代表氢原子或卤素原子。通过体外细胞活性测试，证明本发明提供的具有抗肿瘤活性，可以用于制备治疗和/或预防由于B‑Raf激酶突变导致的各种癌症的药物，如黑色素瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、肾脏、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物，具体涉及化合物及其制备方法和该化合物在治疗黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌及卵巢癌等抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。随着全球化的进程，世界人口不断增长，经济不断发展，生活方式也随之发生改变，恶性肿瘤的发病率以及死亡率不断增加。据报道，恶性肿瘤在全球的新发病例约1800万例，死亡病例约956万例，仅在2018年新增病例就超过1,735,350例，新增死亡病例609,640例。中国作为世界上最大的发展中国家，由于人口老龄化严重、工业化、城镇化进程的加剧，不良生活方式的普遍等原因导致恶性肿瘤的发病率及死亡率日益增加，分别约占全球的23.7％和30％，已经高过了全球的平均水平。

传统的肿瘤治疗方法一般为手术治疗、化学药物治疗和放射性疗法等，这些传统的肿瘤治疗方法通常会有较高的复发率和多种副作用，临床治疗效果有限。因此，寻找基于新的作用机制、新靶点，选择性更高，毒副作用更小的新型靶向抗肿瘤药物有着迫切的现实需求。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的第一方面提供了一种具有由通式I代表的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R₁选自C1-C6的烷基胺基团、C1-C6的脂环胺基团、C1-C6的杂环胺基团、C6-C8的芳香胺基团中的一种；X代表氢原子或卤素原子。

作为一种优选的技术方案，所述杂环胺基团中含有1-2个杂原子；所述杂原子选自N、O、S中的一种。

作为一种优选的技术方案，所述芳香胺基团中的芳基被1-3个相同或不同的取代基R₂取代。

作为一种优选的技术方案，所述R₂选自甲氧基、二甲氨基、卤素原子、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基中的一种。

作为一种优选的技术方案，所述R₁中的胺基氮原子与通式I中的羰基碳原子成键。

作为一种优选的技术方案，所述通式I中的酰胺基团在苯基上的取代位置为氧取代的间位或对位。

作为一种优选的技术方案，所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物选自：

1-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-丙基脲；

1-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(叔丁基)脲；

1-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-环戊基脲；

1-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-异丙基脲；

1-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲；

N-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-羧酰胺；

N-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)吗啉-4-羧酰胺；