[发明专利]黄芩黄酮类化合物和/或金属离子络合剂在增效多黏菌素类抗生素抗菌作用中的新用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及黄芩黄酮类化合物和/或金属离子络合剂在增效多黏菌素类抗生素抗菌作用中的新用途。经体外试验证明：黄芩黄酮类化合物和金属离子络合剂联合与多黏菌素类抗菌药合用，能不同程度地提高多黏菌素类抗生素对细菌的抗菌活性，并能逆转细菌对多肽类抗生素的耐药性，因此可用多黏菌素类抗生素的增效剂，并用于制备复方制剂。在临床多黏菌素类抗生素药物耐药性日趋普遍、耐药程度日趋严重的情况下，本发明新用途可以使耐药细菌恢复对多黏菌素类抗生素的敏感性，可降低黏菌素等多黏菌素类抗生素的用药剂量，提高抗菌治疗效果，降低毒副作用，具有重要的临床应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及黄芩黄酮类化合物和/或金属离子络合剂在增效多黏菌素类抗生素抗菌作用中的新用途。

背景技术

多黏菌素类抗生素（常简称为多黏菌素）是具有广谱抗阴性菌作用的阳离子多肽，主要通过分子中的聚阳离子环与细菌细胞外膜脂多糖（lipopolysaccharides LPS）上的类脂A作用，置换外膜中的钙、镁等阳离子，破坏阴性菌带负电荷的外膜而降低细胞膜稳定性，增加细胞外膜的通透性，使细胞内重要物质外流产生杀菌作用。根据其化学结构的不同，可将多黏菌素分为多黏菌素A、B、C、D、E、K、M和P共8种，其中仅多黏菌素B（Polymycin B) 和多黏菌素E（Polymycin E，又名黏菌素Colistin，Col）两种毒性较低，已广泛用于临床，其余数种均因毒性过大而不能在临床应用。多黏菌素B及黏菌素在1960年代曾被用于治疗重症绿脓杆菌或其他革兰氏阴性杆菌感染，此后由于新的低毒、效好的抗生素陆续开发，此两药已逐渐被替代。随着抗生素在临床上的广泛应用和耐药性的不断严重，常用抗菌药物（抗生素和合成抗菌药）的疗效已大大降低。多黏菌素由于其耐药性低，被国内外誉为临床治疗多重耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线。但随着多黏菌素在临床、畜牧业及农业上使用的逐年增加以及其他抗生素滥用情况的发生，导致其对革兰阴性菌的治疗效果相对下降，出现了多种多黏菌素耐药的革兰阴性菌。因此，在不增加多黏菌素用量甚至在减少用药量的情况下，利用增效剂有效治疗细菌感染特别是耐多黏菌素的细菌感染，具有重要的临床应用价值。

黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，性苦、寒，具有清热燥湿、泻火解毒之功效，用于湿温、暑温、胸闷呕恶、肺热咳嗽、高热烦渴等症。其主要有效成分为黄酮类化合物，其中含量较高并具有明显药理作用的是黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素和汉黄芩苷、白杨素、野黄芩苷、野黄芩素、木蝴蝶素等黄酮类成分（即黄芩黄酮类化合物）等。黄芩黄酮类化合物是天然药物中的一类重要的有效成分，有多方面的生物活性，例如具有抗菌、抗病毒、抑制肿瘤、抗感染、抗变态反应、免疫功能的调节、抗氧化和清除自由基等作用。例如，黄芩苷（Baicallin）是从黄芩中提取的主要的具有生物活性的黄酮类化合物，具有抑菌抗炎、清热解毒、螯合金属离子、镇静、降压、神经保护作用等药理作用，主要用于治疗感染、肺炎、肝炎、高血压等疾病。有报道黄芩黄酮类化合物对细菌有抑制作用，但与抗生素或合成抗菌药相比，其抗菌活性较弱。黄芩苷的结构式如下所示：

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金属离子络合剂包括EDTA-2Na（依地酸二钠）、EDTA Ca-Na₂（依地酸钙钠）、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠等，是能与Mg²⁺、Ca²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺等二价金属离子结合的螯合剂。螯合剂分子与金属离子的强结合作用，将金属离子包合到螯合剂内部，变成稳定的、分子量更大的化合物，从而阻止金属离子起作用。

发明内容

本发明的目的是黄芩黄酮类化合物和/或金属离子络合剂在增效多黏菌素类抗生素抗菌作用中的新用途。

所述的黄芩黄酮类化合物为黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素、白杨素、野黄芩苷、野黄芩素和木蝴蝶素中的至少一种。

所述的多黏菌素为黏菌素（即多黏菌素E）或多黏菌素B。