[发明专利]一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法

说明书

本发明公开了一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，由以下步骤组成：(1)配制混合挤压浆料H；(2)制备磷酸钙小球前驱体Q；(3)高温烧结；(4)硫酸钙表面包覆。通过以上方案，本发明获得了以磷酸钙作为基底，厚度为0.01‑1000微米的硫酸钙盐包覆在磷酸钙表面的多孔小球，该多孔小球由于直径适中，具有多孔结构以及快速降解的硫酸钙盐在表面、慢速降解的磷酸钙在内部的特点，因而将其填充到骨缺损部位后，会因为表面形成一个梯度降解的过程而赋予多孔小球很高的成骨活性。因此，本发明可以解决磷酸钙多孔小球实际应用尺寸不匹配、降解性差以及缺乏骨诱导性等问题，能更好地应用于骨缺损填充方面。

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及的是一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法。

背景技术

把磷酸钙材料加工成合适尺寸的多孔小球应用于骨缺损填充具有很好的结构优势。一是小球的形状可以使其填充到任意形状和尺寸骨缺损处，二是多孔的结构不但可以提高成骨活性，而且可以装载特定药物如抗生素或者抗肿瘤药物到孔隙内，从而可以和磷酸钙协同治疗骨缺损。因此，到目前为止，已经有不同磷酸钙多孔小球及其制备技术的报道。

尽管如此，当前的磷酸钙多孔小球还存在诸多问题。例如在实际使用中，直径为0.1-6毫米的小球是最佳填充尺寸，而当前能制备该直径范围多孔小球的技术相对缺乏。二是当前的磷酸钙多孔小球，多数都是由羟基磷灰石组成，其降解速度非常慢，这就导致该类多孔小球填充到骨缺损部位后，由于其慢降解而导致占位，从而阻止骨愈合。此外，当前的磷酸钙多孔小球的成骨活性还有待提高。当前的磷酸钙多孔小球，只具备骨传导性能，缺乏骨诱导性能。为了能使磷酸钙材料具有骨诱导性能，目前通常是结合骨诱导因子，如BMP-2/7，TGF-β等治疗骨缺损。然而，使用骨生长因子昂贵，这就给患者但来经济负担。其次，生长因子的用量未知，过多使用容易产生副作用，而低的剂量又达不到骨诱导的作用。此外，骨生长因子如BMP，也存在副作用，其容易和其它细胞因子如TGF-β产生拮抗作用。

为了能避免使用骨生长因子，近年来把硫酸钙与磷酸钙相结合以提高各自的生物医学性能成为一种有意义的方法。考虑使用硫酸钙是因为其具有较快速降解的特点，植入体内后会在植入区域产生一个高钙浓度环境和弱酸性环境，所以可以很好地诱导血管和新骨生长。因此，在临床上硫酸钙也是一种具有骨诱导功能的材料。而且临床已经广泛验证了其有效性和安全性。到目前为止，已经有不同的报道把磷酸钙与硫酸钙相结合制造具有不同结构的硫酸钙-磷酸钙复合陶瓷，例如专利申请号为201210018715.0、201420123702.4、201710716376.6、201510392025.2、201610525629.7、201610523497.4和201610525104.3的专利报道了多孔的硫酸钙-磷酸钙复合陶瓷的制备。

尽管如此，上述技术均不涉及硫酸钙-磷酸钙多孔小球及其制备工艺。并且，上述技术把硫酸钙-磷酸钙制备成多孔结构虽然提高了其生物学性能，但是这些多孔复合陶瓷的孔隙参数，包括孔隙直径、孔隙结构、孔隙分布等并不理想，骨诱导性能不佳，不利于新骨的生长，而且将硫酸钙与磷酸钙均匀混合，这样的组合还可能导致制备的陶瓷在植入体内后因硫酸钙的快速降解而导致复合陶瓷崩解。

基于此，申请人于2019年设计了一种基于硫酸钙盐包覆的磷酸钙多孔陶瓷(专利申请号：201910708432.0)，其充分考虑了硫酸钙在陶瓷中分布对陶瓷的力学影响，不仅质量可控、力学性能下降慢，而且骨诱导性能俱佳，更利于刺激新骨再生。但其仍然不涉及硫酸钙-磷酸钙多孔小球及其制备工艺，并且该技术在包覆前，需要制备硫酸钙盐浸泡液，制备上不够简便。

发明内容

本发明旨在提供一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，解决磷酸钙多孔小球实际应用尺寸不匹配、降解性差以及缺乏骨诱导性等问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种表面包覆硫酸钙盐的磷酸钙多孔小球的制备方法，由以下步骤组成：