[发明专利]NLRP3抑制剂在制备抗DLBCL药物中的应用

说明书

本发明具体涉及NLRP3抑制剂在制备抗DLBCL药物中的应用，弥漫性大B细胞淋巴瘤临床治疗仍然存在一部分患者治疗效果不理想、预后情况较差，并且复发和难治病例无法通过常规疗法缓解。本发明通过分析DLBCL患者与健康人群外周血T细胞表型，证实了DLBCL患者体内免疫抑制性细胞水平升高，T细胞抗肿瘤免疫功能受损。本发明研究还证实了，PD‑1和TIM‑3表达与DLBCL不良的预后相关，并且，DLBCL患者体内存在NLRP3炎症小体活化，其效应细胞因子与PD‑L1表达呈正相关，通过阻断NLRP3炎症小体能显著下调共抑制配体PD‑L1的表达，降低淋巴瘤小鼠免疫抑制性细胞群体的水平。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及NLRP3抑制剂在制备弥漫大B细胞淋巴瘤药物中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)占所有非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的30-35％。尽管利妥昔单抗为基础的化疗作为一线治疗显著提高了疗效，但仍有三分之一的患者复发或难治，临床预后很差。90％的复发或难治病例不能通过常规挽救免疫化疗和自体干细胞移植得到缓解，因此，迫切需要进一步阐明DLBCL发病机制，评估高危因素，寻找新的治疗靶点。

恶性肿瘤可通过多种方式抑制机体的抗肿瘤免疫应答，逃逸宿主的免疫监视。免疫检查点是表达于免疫细胞和肿瘤细胞的调节免疫稳态的分子，可通过抑制T细胞和NK细胞等抗肿瘤免疫细胞的功能实现肿瘤的免疫逃逸。在多种实体瘤中存在免疫检查点分子程序性细胞死亡配体1(PD-L1)上调，并与活化T细胞上表达的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)相互作用以传递抑制性信号，从而抑制T细胞增殖和细胞因子产生。此外，肿瘤中存在多种免疫负调性细胞群体，包括髓系来源的抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和调节性T细胞(Tregs)等，它们会削弱机体的抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤的进展、复发和转移。在DLBCL中，除了典型遗传学事件的发生，同样存在免疫逃逸。本研究发现DLBCL外周血中存在MDSCs和Tregs扩增，T细胞表达PD-1和TIM-3显著升高，DLBCL肿瘤组织PD-L1的表达明显上调，同时证实了PD-1和TIM-3的表达与多种预后不良因素相关，突出了免疫抑制在DLBCL发病中的作用。然而，免疫抑制在DLBCL中存在的确切机制尚不明确，对于DLBCL中潜在免疫抑制机制的认识有助于识别肿瘤微环境中的生物标志物，逆转免疫抑制状态，并改善免疫治疗反应。

炎症在肿瘤发生中起着关键作用，炎性微环境是肿瘤的重要组成部分。炎症小体是导致炎性细胞因子释放进而产生炎症级联反应的重要因素。NLRP3是研究最广泛的炎症小体，外来病原体入侵或者体内细胞的损伤和死亡，可招募、组装并激活NLRP3炎症小体，活化Caspase-1，切割IL-1β和IL-18前体，产生有活性的IL-1β和IL-18。一方面，NLRP3炎症小体在机体限制病原体侵袭和清除内源性损伤方面发挥重要作用；另一方面，其活化产生的成分累积效应可形成适合肿瘤生长的环境，从而促进肿瘤的生长与转移。发明人前期研究发现，NLRP3炎症小体在淋巴瘤细胞株中被活化，表明其作为治疗靶标的潜力。然而，炎症小体在调节肿瘤微环境、肿瘤发生和肿瘤免疫中的机制尚不清楚。近期研究表明，NLRP3炎性小体及其效应细胞因子IL-1β和IL-18参与肿瘤的免疫逃逸。IL-1β和IL-18可通过募集和激活MDSCs或诱导免疫检查点表达等抑制机体的抗肿瘤免疫应答。因此，免疫抑制可能是NLRP3炎症小体诱导肿瘤发生的机制之一。目前，DLBCL中是否存在NLRP3的活化及其与肿瘤免疫抑制的关系尚未见报道。

发明内容

基于上述背景技术记载的内容，本发明目的在于明确NLRP3炎症小体介导的免疫抑制在弥漫大B细胞淋巴瘤中的作用机制，为进一步提高弥漫大B细胞淋巴瘤治疗提供新的治疗思路和药物。