[发明专利]化合物(R)-TML104在制备防治血管内膜增生相关疾病中的应用

说明书

本发明属于医药领域，涉及上调去乙酰化酶sirtuin‑1蛋白的化合物(R)‑TML104新的药用用途，具体涉及化合物(R)‑TML104在体内、体外均可上调sirtuin‑1抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)从收缩型向分泌型表型转化，发挥抑制血管内膜增生作用的药物中应用。结果表明化合物(R)‑TML104具有显著的抑制PDGF‑BB诱导的VSMC增殖、迁移活性并显著通过降低血管损伤后内膜增生的厚度，其作用与上调sirtuin‑1蛋白相关；所述化合物(R)‑TML104可用于制备治疗血管内膜增生的药物，也可用于制备抗动脉粥样硬化的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及天然来源白藜芦醇倍半体(±)-IsopaucifloralF的结构优化衍生物(R)-TML104具有介导上调去乙酰化酶sirtuin-1蛋白功能的用途，尤其涉及它能调控血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)的功能，并用于在制备防治血管内膜增生和抗动脉粥样硬化症中的应用。

背景技术

现有技术公开了心血管疾病(如冠状动脉心脏疾病、中风等)是危及人类生命的最主要疾病之一。调查显示，我国心血管病患病及死亡率持续上升，心血管病导致的死亡约占疾病总死亡的40％，高于肿瘤及其他疾病居于首位，是重大的公共健康问题。动脉粥样硬化是众多心血管疾病的共同病理学基础。血管内膜增生是血管动脉粥样硬化、血管成形术以及血管移植性动脉病狭窄的关键因素之一，其病理过程涉及血管平滑肌细胞(vascularsmooth muscle cells,VSMC)的异常增殖与迀移等功能改变。血管稳态的维持依赖于局部生长因子、血管活性物质以及血流动力学之间动态的相互作用。

VSMC是动脉中层的主要组成细胞，正常状态下呈非增殖性的收缩表型，并表达一系列收缩型生物标志物，如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、平滑肌22α(SM22α)、平滑肌蛋白(smoothelin)和平滑肌细胞肌球蛋白重链(SM-MHC)等，维持收缩及调节血管张力、血管平滑肌细胞增殖、迁移能力，以保证组织正常血液供应。VSMC是非终末分化细胞，具有显著的表型可塑性，在血管受到外界因素刺激下(如细胞因子、活性氧、脂质等)，VSMC表型将由收缩型转变为分泌型。VSMC表型转化及其引起的异常增殖是血管内膜增生相关疾病形成的重要标志和发病关键环节之一。调控合成型分泌型VSMC表型转化的关键环节将为防治血管内膜增生相关疾病发生发展提供全新思路。

从2012～2019年美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市新药的数量现实，心血管疾病新药在所有适应证中占比不到10％，心血管疾病死亡率和发病率居高不下，但药物研发却不尽如人意。至今为止，血管内膜增生相关疾病在临床上缺乏其特异性药物，普遍使用的他汀类药物可用于预防和改善病情，但具有明显的副作用，如肝肾损伤、横纹肌溶解、诱发糖尿病、加快衰老、诱发心力衰竭等不良反应，限制其临床应用。对于危及生命的动脉粥样硬化血管狭窄患者主要通过外科手术，包括血管成形术，支架置入术，狭窄血管斑块切除术和搭桥手术、紫杉醇等载药支架等治疗方法，费用高昂且再狭窄率高。因此，目前临床急需特异性调控血管内膜增生相关疾病的新药物和治疗策略，是一个迫切需要解决的全球性重大公共卫生问题。

化合物(R)-TML104是天然产物白藜芦醇倍半体(±)-Isopaucifloral F的结构优化衍生物，该化合物的合成路径文献已报到(Chem.Eur.J.2016,22,14535–14539)，但其抗血管内膜增生相关疾病的活性未见报道。基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供化合物(R)-TML104在制备防治血管内膜增生和抗动脉粥样硬化症的新的药物用途。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有上调去乙酰化酶sirtuin 1蛋白功能并制备用于抑制VSMC表型转化的防治血管内膜增生相关疾病的化合物(R)-TML104的药物应用。具体为化合物(R)-TML104在制备防治血管内膜增生相关疾病中的应用。