[发明专利]一种多肽抑制剂及其用途

说明书

一种多肽抑制剂，其序列为：Cyclo(isoD₃‑F₄R₅‑Dap₆)‑D₇‑V₈‑R₉‑A₁₀‑E₁₁‑R₁₂‑A₁₃‑E₁₄。本发明还提供了上述多肽抑制剂在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的应用。本发明的多肽抑制剂，其螺旋模式的分子可作为骨架进而识别纤维表面。通过实验证明，本发明的多肽抑制剂可特异地抑制Aβ40单体与纤维表面的结合，阻断了Aβ40二级成核形成毒性寡聚体的途径，进而减轻Aβ40对人体细胞的毒性；该多肽N端游离的氨基可供进一步化学修饰，进而应用于Aβ40的成像等；该多肽可作为治疗和诊断阿尔兹海默症的潜在药物。

技术领域

本发明属于化学生物学和计算化学领域，涉及一种多肽，具体来说是一种多肽抑制剂的设计、制备及其用途。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)是一种进行性认知衰退，丧失独立性的严重疾病。其主要表现为大脑萎缩，记忆力和认知学习能力的退化，并随着时间的推移缓慢恶化给社会以及家庭都会带来沉重的负担。因此，社会迫切需要开发针对该病的药物以及疗法。

关于阿尔茨海默症的致病原因有多种假说，其中研究最为深入的是淀粉样蛋白(Aβ)假说。研究发现，非斑块的Aβ寡聚体蛋白(许多Aβ单体聚集而成)是Aβ的主要致病形式。这些具有毒性的寡聚体蛋白，也被称为淀粉样蛋白衍生的可扩散配体(amyloid-deriveddiffusible ligands，ADDLs)，它们可以与神经元表面受体结合从而改变突触的结构，进而破坏神经元之间的信息传递，也抑制了神经元的长时增强作用(LTP，long-termpotentiation)，导致患者学习和记忆力降低。

Aβ的聚集是一个极为复杂的过程，具体包含着多个微观步骤：初级成核、二级成核以及纤维延伸，其中涉及的Aβ类型包括：单体、寡聚体(毒性大)、纤维。不同类似的Aβ可看作不同的蛋白分子，它们之间的相互作用可以被看成不同的蛋白蛋白相互作用(PPIs)。研究Aβ的聚集机理，实际上是研究不同类似Aβ之间的PPIs。

如何调控这种PPIs，从而阻止Aβ聚集或者降低聚集过程中毒性中间体(寡聚体)的产生是目前研究控制AD病程的重要策略。科学家常用硫磺素T(thioflavin T，ThT，特异识别β-sheet结构的染料)曲线描述Aβ聚集的过程(图1A)。其中纵坐标为聚集完成的纤维量，横坐标为对应的时间。整个Aβ的聚集过程分为三个阶段，分别是：滞后期(lag phase)，成长期(growth phase)以及平台期(plateau phase)。

在反应开始阶段(lag phase)，形成的Aβ纤维数量相对较少，体系当中主要以Aβ单体与寡聚体为主，涉及的微观反应为单体通过初级成核(primary nucleation or 1°nucleation)相互作用形成(图1B)。当体系当中存在足够数量的成核中心之后，Aβ进入纤维成长期(growth phase)。在此阶段，可以快速形成大量的纤维，而单体和寡聚体则会逐渐减少。在此阶段所涉及的微观反应主要为，单体会结合到纤维的一段，帮助纤维进一步延伸，此反应称之为elongation(图1B)。同时，也伴随着纤维的断裂，释放自由的纤维末端，为体系提供成核中心，进一步促进纤维的生长，此过程称之为fragmentation。当体系当中的纤维量达到饱和的时候，将不再生成纤维，此时，进入了所谓的平台期(plateau phase)，在此阶段，体系中主要以纤维为主，同时还存在少量的单体，寡聚体，三者的数量将处于动态平衡。