[发明专利]盘状结构域受体1蛋白抑制剂、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种盘状结构域受体1蛋白抑制剂，其制备方法和其作为DDR1蛋白抑制剂的应用。其作用是制备预防和治疗肿瘤、炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕或动脉粥样硬化的药物中的应用，本发明提供的盘状结构域受体小分子抑制剂结构新颖，其在抗肿瘤细胞增殖中表现出优良的生物活性，并可用于肿瘤、炎症、纤维化疾病和动脉粥样硬化的治疗，具有广阔的开发前景。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种盘状结构域受体1蛋白抑制剂、制备方法及应用。

背景技术

盘状结构域受体(discoidin domain receptors,DDRs)是一种新型的亚家族受体酪氨酸激酶，是Ⅰ型跨膜受体酪氨酸激酶，由胞外区、跨膜区和胞内激酶区三部分组成。盘状结构域受体分为DDR1和DDR2两大类：DDR1由五种异构体 (DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d和DDR1e)，其中DDR1a、DDR1b和DDR1c是具有激酶活性的，DDR1d、DDR1e是激酶结构域缺陷的；DDR2尚未发现异构体。与大多数RTK不同，DDRs与细胞外基质胶原蛋白结合激活细胞信号，调节细胞增殖、存活、迁移和细胞外基质侵袭。

DDR1能够与Par3/Par6蛋白相互作用，并通过募集RhoE降低肌球蛋白的收缩性，导致癌细胞的集体侵袭(Hidalgo-Carcedo C等.Nature Cell Biology,2011； 13(1):49-58.)。DDR1扩增常发生在各种癌症中：约12.2％的转移性乳腺癌 (mbcproject.org)和侵袭性神经内分泌前列腺癌发生DDR1扩增(Beltran H等, Nature Medicine,2016；22(3):298-305.)，表明DDR1信号通路在侵袭性癌症中显著失调。DDR1与胶原相互作用诱导基质金属蛋白酶(MMP)表达和激活(Hou G等,Circulation Research,2002；90(11):1147-1149.)，促进细胞外基质(ECM)降解(Lu P等,Cold Spring Harbor perspectives in biology,2011；3(12):a001594.)，导致侵袭性和肿瘤进展。研究表明，骨微环境下DDR1是肺癌骨转移的关键成分 (Valencia K等,Clinical Cancer Research,2012；18(4):969-980.)。胶原-DDR1可以诱导癌细胞上皮向间充质(EMT)转变(Koh M等,International Journal Of Cancer,2015；136(6):E508-520.)。DDR1基因敲除可显著抑制体外肿瘤球体的形成(Gao H等,Cell,2016；166(1):47-62.)。RNAi介导的DDR基因敲除抑制胰腺癌细胞的迁移(Aguilera KY等,Molecular Cancer Therapeutics,2017；16(11):2473-2485.)。

其他激酶抑制剂达沙替尼、伊马替尼和尼洛替尼等可以抑制DDR1和 DDR2激酶活性。研究表明尼洛替尼通过抑制DDR信号进而抑制结直肠癌的转移(Jeitany M等,EMBOMolecular Medicine,2018,10(4):e7918.)。尼洛替尼正处在用于携带DDR1或DDR2突变的肿瘤患者的二期临床试验中(NCT02020001)。