[发明专利]帕比司他在制备治疗急性淋巴细胞白血病的药物中的应用

说明书

本发明公开了帕比司他在制备治疗急性淋巴细胞白血病的药物中的应用。本发明发现帕比司他(panobinostat)能够在细胞水平上、动物水平上有效地治疗MEF2D‑fusion型急性淋巴细胞白血病，这对患有该类型急性淋巴细胞白血病的患者带来了新的治疗曙光。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及帕比司他在制备治疗急性淋巴细胞白血病的药物中的应用。

背景技术

急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL)是由造血和淋巴组织，特别是骨髓，脾和淋巴结中淋巴母细胞的无限增殖引起的进行性血液恶性肿瘤。它是儿童中最常见的白血病类型¹。尽管现有的治疗使80％以上的儿童得以治愈，但ALL的复发仍然是导致儿童死亡的主要原因。成人ALL患者的发病率低于儿童，占急性白血病成人的15％～25％。然而，成人ALL患者生物学特征多样，临床异质性大，治疗效果差。随着年龄的增长，与结局良好相关的基因变异下降与结局不良相关的变异如BCR-ABL1越来越普遍。

随着遗传学及分子生物学的发展，2008世界卫生组织将ALL归入前体淋巴细胞肿瘤并且进行了新的以分子生物学及遗传学为基础的分类。60％以上的急性淋巴细胞白血病存在遗传学异常，更多的患者具有能够检测的分子生物学及分子遗传学异常。这些异常对患者疾病的发病，治疗及预后均具有一定意义。近年来，随着高通量分子检测技术的应用，基因组学研究已在儿童ALL中广泛开展，在成年人ALL中也日益受到重视，主要包括全基因/外显子/转录组测序分析、基于基因芯片技术的基因组多态性分析以及表观遗传学研究等。

随着高通量分子测序技术的应用，基因组学研究已在ALL中广泛开展。近两年，上海血研所课题组²及国外其他工作组^3-5通过RNA-seq的方法，在B-ALL中发现了新的重现性融合基因MEF2D融合基因(图1)。几组研究人员已经证明MEF2D融合是预后不良的独立指标，其生存率与费城染色体(Ph)阳性患者相似。到目前为止，已经报道了MEF2D的八个融合伙伴，包括BCL9,HNRNPUL1,DAZAP1,CSF1R,FOXJ2,STAT6,SS18⁶和HNRNPH1⁷。在上海血研所分析的患者中，MEF2D融合基因发生频率为成人6.8％，儿童3.5％。通过对RNA-seq数据的分析，这类患者有独特的表达谱特征，使其明显区别于其他遗传亚类。然而这类融合基因在B-ALL的发生中所起的致病作用及机制仍然不明确。

MEF2D是肌细胞特异增强子2(MEF2)转录因子家族的成员。此家族基因参与调控肌肉和神经细胞的分化和发育，可以被二类组蛋白去乙酰化转移酶调控⁸。MEF2家族的另一位成员MEF2C在正常B细胞发育中是必不可少的⁹。文献报道，MEF2C和MEF2D同时敲除的模式小鼠，B细胞分化阻滞在大pro-B向小pre-B的转换中¹⁰。这些研究都提示MEF2D融合能影响B细胞分化。上海血研所已发表的结果中，通过体外诱导淋系祖细胞向B细胞分化和逆转录介导的骨髓移植小鼠模型，发现MEF2D-BCL9和MEF2D-HNRNPUL1明显影响B细胞的发育。同时MEF2D融合基因能上调已知被MEF2家族基因调节的组蛋白去乙酰化转移酶HDAC9^10,11，下调免疫球蛋白VDJ重组酶基因RAG-1。日本东京大学工作组的研究表明³，MEF2D融合在费城染色体阴性ALL中占7％，预后较差，无病生存率与Ph-like组患者类似(图1)。并通过实验证明MEF2D融合基因具有转化NIH3T3细胞的能力，细胞形态发生明显变化。在小鼠骨髓移植模型中，含有MEF2D-BCL9的pro-B在体内并没有增殖优势，但是阻滞了B细胞的分化，使其阻滞在pro-B阶段。美国St.Jude儿童医院工作组研究表明⁴，MEF2D重排导致MEF2D转录活性增强，淋巴细胞转化，HDAC9表达激活以及对组蛋白脱乙酰酶抑制剂处理更加敏感。然而针对这样一类新发现的高危组B-ALL融合基因(图2)，其致病机制尚不明确，且尚无有效的治疗药物，亟待进一步深入研究。