[发明专利]一种萘普生杂质及其制备方法

说明书

本发明提供了一种萘普生杂质R，其结构式如下所示。本发明还提供了所述萘普生杂质R的制备方法，包括以下步骤：萘普生消旋物在酸性介质中去甲基，进一步与3‑溴代‑2,2‑二甲基‑1‑丙醇在缚酸剂存在下反应，得到萘普生杂质R。本发明的萘普生杂质R适合作为杂质对照品用于萘普生及其中间体的合成质量研究中

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种萘普生杂质及其制备方法。

背景技术

萘普生为非甾体类消炎镇痛药。其抗炎、解热、镇痛作用效果良好，毒性较低，副作用小而轻，耐受性良好。目前萘普生已被广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药和畅销的非处方药，同时它也被列入国家基本医疗保险药品目录。

萘普生的化学名称是(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，结构式如下：

由于萘普生合成工艺中会产生相关杂质，为了提高萘普生原料药的质量，降低临床用药风险，很有必要开展萘普生相关杂质及其制备方法的研究，获得杂质对照品，用于萘普生及其中间体的合成质量研究。

发明内容

目前，萘普生常见的合成方法是先制备萘普生消旋物、再进行拆分而得到手性的萘普生。例如专利文献CN110256196A实施例1公开了萘普生消旋物的制备方法；李凤岐，“消旋萘普生拆分工艺改进及应用”，当代医学，2004年第9期公开了萘普生消旋物的拆分工艺，总的合成路线如下

本发明人在上述合成路线工艺研究中发现，重要中间体萘普生消旋物和产物萘普生中都出现了一个新的杂质，在本申请中称为“萘普生杂质R”，该杂质未列入目前的欧洲药典，也未见文献报道，其结构式如下：

本发明人在研究中还发现，虽然萘普生消旋物中含有萘普生杂质R，但从萘普生消旋物中提取萘普生杂质R纯品很困难，难点在于：萘普生杂质R含量低，且色谱分离中萘普生杂质R的峰与主峰的分离度不好，分离提纯操作复杂，收率很低。因此本发明还提供了一种所述萘普生杂质R的制备方法，包括以下步骤：

(1)萘普生消旋物在酸性介质中去甲基，得到化合物B；

(2)化合物B与化合物C在缚酸剂存在下反应，得到萘普生杂质R。

化合物C：3-溴代-2,2-二甲基-1-丙醇，CAS No.40894-00-6，来自市售。

根据本发明的制备方法，步骤(1)中，所述酸性介质选自氢溴酸或氢碘酸；优选氢溴酸。

根据本发明的制备方法，步骤(1)中，萘普生消旋物与酸性介质的质量体积比为1克：3～50毫升；优选为1克：5～10毫升。

根据本发明的制备方法，步骤(1)中，反应温度为50～120℃；优选70～100℃。

根据本发明的制备方法，步骤(1)中，反应时间为1～10小时，优选3～5小时。

根据本发明的制备方法，步骤(1)中，反应结束后，冷却析出固体，采用过滤或离心、干燥等常规技术手段进行后处理，得到化合物B。

根据本发明的制备方法，步骤(2)中，所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠或碳酸铯；化合物B、化合物C与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0：2.0～6.0，优选为1.0:1.5～3.0：3.0～4.0。

根据本发明的制备方法，步骤(2)在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自极性非质子溶剂，优选所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈或丁腈。