[发明专利]一种姜酮酚的合成方法

说明书

本发明公开了一种姜酮酚的合成方法，该合成方法包括以下合成步骤：第一步以4‑氯甲基‑2‑甲氧基苯基乙酸酯为原料，与丙二酸二乙酯在碱的作用下发生烷基化反应，然后，在碱的作用下再与辛酰氯发生酰基化反应，生成2‑(4‑乙酰氧基‑3‑甲氧基苯基)‑2‑辛酰基丙二酸二乙酯；第二步将2‑(4‑乙酰氧基‑3‑甲氧基苯基)‑2‑辛酰基丙二酸二乙酯在酸和水中发生水解反应得到目标产物姜酮酚。该合成方法简单，操作方便，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业生产。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是一种姜酮酚的合成方法。

背景技术

姜酮酚(6-Paradol)，化学名：1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-癸酮，分子式为C₁₇H₂₆O₃，CAS登记号：277113-22-0。姜酮酚最早从生姜的根部分离得到。姜酮酚具有降低人体血糖和血脂的功效，同时可以促进人体新陈代谢，从而改善肥胖体质，并且其毒性和刺激性小，截止到目前尚无任何副作用的相关报道，因此，姜酮酚在保健品和功能性食品添加剂领域具有较为广阔的应用前景。姜酮酚的结构如下所示。

目前，姜酮酚的合成方法有，中国发明专利CN201911202624以香兰素为原料，通过缩合、氢化还原、格氏反应制备得到姜酮酚。中国专利CN201310532530以4-溴-2-甲氧基苯酚和1-十一烯-3-酮为原料，通过缩合反应制备烯酮中间体，最后氢化还原得到姜酮酚。专利US9272994以姜烯酚为原料，一步氢化直接得到姜酮酚。中国专利CN101018537A和欧洲专利EP1800651A1它们都涉及了两步反应合成姜酮酚的方法：第一步，香草醛与2-壬酮溶于己烷、二乙醚中，加入醋酸、哌啶，得1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)癸-1-烯-3-酮；第二步，将制得的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)癸-1-烯-3-酮采用钯碳在乙醇中加氢还原得姜酮酚。上述专利中都涉及氢化还原。另外，论文中有四种制备姜酮酚的方法。Eur.J.Org.Chem.2017(48),7295-7299中以4-羟基-3-甲氧基苄醇为起始原料,经过烷基化反应、Ir/chitin非均相催化、催化氢化制得姜酮酚；该路线中还需要用到价格昂贵的重金属铱作为催化剂。J.Med.Chem.2017(60),9821-9837中以香兰素为起始原料，通过Aldol缩合、Pd/C催化经氢化得到姜酮酚。Int.J.Mol.Sci.2014(15),3926-3951中以香兰素为起始原料，通过两步Aldol缩合、催化氢化得到姜酮酚。PLOS One,2015,10(3),1-17中以香兰素为起始原料,通过烷基化反应、Aldol缩合反应、催化氢化、缩合、脱保护、脱水、催化氢化制备得到姜酮酚。因此，现有方法基本都涉及加氢还原的方法路线。

发明内容

为此，本发明的目的是提供一种姜酮酚的合成方法，该方法合成路线短，合成简便，且产率较高，能适合大规模工业化生产，能够克服现有技术的不足。

本发明提供一种姜酮酚的合成方法，所述姜酮酚的合成路线为：

所述姜酮酚的合成步骤包括以下三步：

第一步：以4-氯甲基-2-甲氧基苯基乙酸酯(即化合物1)为原料，所述4-氯甲基-2-甲氧基苯基乙酸酯与丙二酸二乙酯在碱的作用下发生烷基化反应，生成2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙二酸二乙酯(即化合物2)。

第二步：第一步所得化合物2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙二酸二乙酯与辛酰氯在碱的作用下发生酰基化反应，生成2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-2-辛酰基丙二酸二乙酯(即化合物3)。

第三步：第二步所得化合物2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-2-辛酰基丙二酸二乙酯在酸和水中发生水解反应脱去羧基和乙酰基，得到目标产物姜酮酚(即化合物4)。

其中，上述反应式中Ac表示乙酰基，Et表示乙基。