[发明专利]一种依帕司他缓释制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，提供了一种依帕司他缓释制剂及其制备方法。所述依帕司他的缓释制剂由64％‑92％含药缓释微丸、1.0％‑8.0％的胃溶隔离包衣层、5.0％‑20％的肠溶包衣层和2.0％‑8.0％的保护包衣层组成。本发明的依帕司他缓释制剂，可有效避免普通制剂血药浓度的峰谷现象，减少服药次数，降低不良反应发生率，增加了患者的顺应性；也可避免单单元缓释制剂可能的药物突释效应，减少了药物的毒性及副作用，进一步确保临床用药的安全性；所选辅料常见，制备工艺简单，技术难度低，容易实现工业化大生产，市场潜力大。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种依帕司他缓释制剂及其制备方法。

背景技术

依帕司他(Epalrestat)是苯基丙烯基噻唑烷羧酸，结构上属羧酸衍生物，目前唯一可商购的非竞争性ARIs，用于治疗糖尿病性神经病变。依帕司他首先被发现可以抑制AR，有可能改善糖尿病的迟发性并发症，后在开发过程中制备成口服制剂，并于1992年在日本首次上市，商品名为(ONO-2235)，用以治疗神经病变和视网膜病变。自上市以来，依帕司他作为一种糖尿病性神经病变的治疗药物，能显著改善神经病变的症状，改善患者生活质量，临床疗效显著，副作用较少，临床上可单独使用或与其他药物联用，如与前列地尔联用，能显著改善病症，并使周围神经的传导速度明显提高；与α-硫酸锌和甲钴胺联用，治疗DPN的临床疗效显著，好于依帕司他单独用药，具有临床推广价值。

依帕司他原料药化学名是5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯亚基]-4-氧代-2-硫代-噻唑烷乙酸，分子式为C15H13NO3S2，分子量为319.4，性状为黄色至橙色，晶体或结晶性粉末，较易溶于DMF，几乎不溶于水。Tsrlinc网站显示log P＝2.23，clog P＝2.43，并将其归于BCSⅡ类，结构式如下：

缓控释制剂是指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有效血药浓度的制剂；肠溶制剂在胃内不溶解，通常可避免药物对胃的损伤，同时也可避免胃酸对药物活性的破坏等优点；肠溶缓控释制剂，能降低药物在体内血药浓度的波动性，减少服药次数，降低不良反应发生率，增加了患者的顺应性。

以微丸为代表的多单元缓释制剂在疗效方面更具有优势。微丸体积小，易于吞服，在胃肠道的转运不受食物输送节律的影响，直径小于2mm的小丸可通过闭合的幽门，因此吸收一般不受胃排空的影响，同时又具有吸收率高、吸收模式均一、服用次数少，可以和流质一起服用，同时还能增加药物的稳定性，提高疗效，降低不良反应，而且生产时便于质量控制和含量测定等优越性。

根据其释药机理及结构不同，缓释微丸包括骨架型缓释微丸、膜控型缓释微丸、骨架与膜控相结合型缓释微丸。多单元微丸缓释制剂可以克服胃肠道转移时间及无规律胃排空差异所产生的性能差异，可在胃肠道分散成多个小单元，释药均匀性好，提高药物与胃肠道之间的接触时间，提高了生物利用度，并降低了对胃肠道黏膜的刺激。将缓释微丸装入胶囊属于多单元缓释制剂，避免了单单元缓释制剂药物突释效应，减少了药物的毒性及副作用，确保了临床用药的安全性。将缓释微丸制备成胶囊剂制备工艺简单，技术难度低，容易实现工业化大生产。

CN201510313451.5提供了一种依帕司他肠溶缓释片，采用缓释骨架材料制备单层缓释片芯并进行肠溶包衣，也具备缓释效果，但该单层缓释片芯仍有受胃肠道环境影响破坏或患者不小心咬破导致药物突释的风险。

因此本发明将依帕司他制备成缓释制剂，属于多单元缓释制剂，可使药物在患者体内长久持续发挥疗效，同时降低药物的不良反应发生率，市场潜力大，能够取得一定的经济和社会效益。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种依帕司他缓释制剂及其制备方法。本发明通过以下技术方案来实现。