[发明专利]米托蒽醌和小檗碱组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属医药技术领域，涉及米托蒽醌和小檗碱组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，还涉及米托蒽醌和小檗碱组合物在降低米托蒽醌心脏毒性中的应用。组合物，其含有米托蒽醌或其盐、小檗碱或其盐。所述药物组合物中，米托蒽醌或其盐：小檗碱或其盐的质量比为10:1‑1:10，优选为2:1‑1:10。本发明还提供了所述组合物的双载药脂质体，该双载药脂质体具有较高的载药量，可以实现两种药物在血液循环过程中长时间的维持在协同作用比例范围内，这有利于实现肿瘤组织处的协同比例递送，进一步提高抗肿瘤效果。还可以进一步降低患者对米托蒽醌的心脏毒性，具有更高的安全性。

【技术领域】

本发明属医药技术领域，涉及米托蒽醌和小檗碱组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，还涉及米托蒽醌和小檗碱组合物在降低米托蒽醌心脏毒性中的应用。

【背景技术】

联合化疗是指同时给予两种或两种以上的化疗药物进行治疗。通过多种药物之间产生的协同或加和效应，增强药物的抗肿瘤效果，同时降低药物的毒副作用、克服多药耐药性并改善患者的预后。现如今，联合化疗已在癌症治疗领域起到了举足轻重的地位，许多研究者正致力于使用确定的药物比例实现精确的药物递送。迄今为止，脂质体是唯一一个获FDA批准上市的、以组合药物递送平台为基础的纳米药物递送系统。2017年8月，FDA批准了阿糖胞苷/柔红霉素复方脂质体用于急性髓细胞白血病的治疗。2020年6月，中国国家药品监督管理局药品审评中心批复了盐酸伊立替康/氟尿嘧啶脂质体注射液(LY01616)用于治疗晚期结直肠癌的临床申请，成为中国首个申报临床的复方脂质体药物。新颖的复方脂质体制剂展现出了显著的优势，为癌症治疗提供了新的可能性。

米托蒽醌是人工合成的蒽环类抗生素类抗肿瘤药物，它可以通过氢键结合插入脱氧核糖核酸分子中，引起DNA结构的交联和断裂；此外，米托蒽醌是拓扑异构酶II的抑制剂，可以抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，为细胞周期非特异性药物。静脉注射盐酸米托蒽醌溶液会导致心脏毒性、骨髓抑制和胃肠道反应等严重的毒副作用，因此亟需通过制剂手段来改善上述缺陷，以提高药物的安全性并增加药物的临床应用潜力。

小檗碱为异喹啉类植物生物碱，目前已被发现具有广泛的药理作用，例如降血脂、降血压、降血糖、抗心律不齐、神经保护等。有研究表明，小檗碱还具有抑制多种肿瘤细胞活性的功能。研究表明，同时将小檗碱和阿霉素与肿瘤细胞进行孵育，可以产生明显的协同作用，影响肿瘤细胞的分裂和增殖，从而获得更明显的抗肿瘤效果。小檗碱对于心脏的保护作用，主要表现在其可以有效调节Cdk9和cyclin T1蛋白的表达。此外，小檗碱对于心脏的作用还表现在抗心室肥厚、调节心肌能量代谢、保护心脏血管等方面。

现有技术中没有将米托蒽醌和小檗碱组合在一起用于制备抗肿瘤药物，也没有两者组合使用可以降低心脏毒性的相关报道。

【发明内容】

针对以上背景技术，本发明旨在提供一种具有协同效应的抗肿瘤药物组合物。

本发明的另一目的是提供上述药物组合物在降低米托蒽醌心脏毒性或制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明提供的具有协同效应的抗肿瘤药物组合物，其含有米托蒽醌或其盐、小檗碱或其盐。

具体地，本发明提供的药物组合物，米托蒽醌或其盐：小檗碱或其盐的质量比为10:1-1:10，优选为2:1-1:10。

优选地，米托蒽醌或其盐：小檗碱或其盐的质量比为1:2-1:10。

本发明还提供了上述药物组合物的制剂，该制剂由所述药物组合物和药学上可接受的载体组成。

其中，所述药物制剂为乳剂、脂质体、纳米乳，所述的药物制剂可以制备成注射剂或输液剂。

本发明进一步提供了以米托蒽醌和小檗碱组合物作为活性成分的米托蒽醌-小檗碱双载药脂质体。