[发明专利]原人参二醇PPD在制备治疗不孕和流产药物中的应用

说明书

本发明属医药技术领域，具体是原人参二醇PPD在制备治疗不孕和流产药物中的应用。本发明经体外实验和体内动物试验显示，原人参二醇PPD可明显抑制腹腔巨噬细胞炎性因子的表达、提高子宫内膜容受性相关基因的表达、提高受孕率、增加胚胎总个数以及降低胚胎吸收率，同时PPD不具有肝肾毒性。进一步可用于制备治疗炎症和子宫内膜容受性不良相关不孕及流产的药物，有很强的实用性，可很好的应用于临床上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是原人参二醇PPD在制备治疗不孕和流产药物中的应用。

背景技术

统计显示，我国社区人群不孕不育症发病率达到10％～15％，自然流产人群发生率同样达10％～15％。多种因素会引发女性不孕和流产，包括生殖内分泌异常、炎症因素、输卵管因素、子宫内膜容受性降低和解剖因素等。

炎性环境影响胚胎着床和妊娠维持。巨噬细胞(macrophage,Mφ)是固有免疫和体液免疫的重要组成细胞，可以识别并吞噬病原体，充当抗原呈递细胞，激活T细胞并在组织再生中起作用。Mφ在增生期占子宫内膜免疫细胞的1-2％，在分泌期占3-5％，在月经期占6-15％。它们在月经期间数量的增加可能归因于它们的吞噬作用特性以及在子宫内膜脱落过程中清除细胞碎片和凋亡细胞的作用。它们还可以促进子宫内膜的再生。持续性活化的Mφ能分泌大量高浓度的促炎细胞因子等，这些对于胚胎着床和妊娠维持是不利的，与不孕和自然流产密切相关。

子宫内膜容受性是胚胎着床和妊娠维持的前体条件。子宫内膜容受性是指母体子宫内膜在特定时间内对胚胎植入的接受能力，这一时期被称为“着床窗口期”。胚胎植入是由众多细胞因子协同发挥作用的结果，包括细胞黏附、侵袭和免疫调节。在月经周期的第一阶段，雌激素(estrogen,E2)的水平升高促进子宫内膜增生。排卵后，黄体化的卵泡分泌的孕激素(progesterone,P4)水平升高促进子宫内膜细胞分化。在这个时间点上，子宫内膜已经成熟并准备号接受胚胎植入。P4诱导子宫内膜整合素表达,而E2则抑制其表达。因而雌孕激素异常表达或敏感性异常均可降低了子宫内膜容受性。容受性不仅不利于胚胎植入，同时与子宫内膜蜕膜化不良及其诱发的自然流产密切相关。

黏附分子如选择素、整合素和钙粘蛋白异常引起子宫内膜容受性下降。排卵后第四天，囊胚进入子宫腔，以滚动的形式在宫腔内移动，选择素(selectins)发挥重要的作用，它可以帮助囊胚的滚动；滋养细胞表达的L-选择素与其在子宫内膜表达的寡糖配体之间的相互作用可能构成植入过程的第一步。虽然关于选择素在胚胎植入过程中的作用我们知之甚少，但是选择素似乎参与了胚胎与子宫内膜相互作用的早期阶段。类似于白细胞在内皮细胞的特定位置停止，囊胚在宫腔内找到最佳位置黏附，以确保囊胚成功植入。整合素αvβ3及其配体骨桥蛋白表达于子宫内膜腔上皮，是最早与滋养层相互作用的分子之一，而且整合素αvβ3被认为是胚胎附着的潜在受体。整合素αvβ3的表达受到正向[如表皮生长因子，肝素结合表皮生长因子(heparin binding-epidermal growth factor-like factor,HB-EGF)及负向(如E2)的调控。有研究表明，第21天整合素mRNA水平可以预测体外受精成功率。与低整合素水平的患者相比，整合素水平正常的患者妊娠率增加了一倍。

其他的细胞因子和生长因子异常也会引起子宫内膜容受性的下降。例如，IL(interleukins,IL)-11和白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)同属IL-6家族，在子宫内膜中的表达随胚胎植入呈现短暂性升高，也被认为使子宫内膜容受性的相关标志物。LIF对于胚胎植入起着重要作用。LIF敲除雌性纯合子小鼠中，观察到胚胎植入缺失，但是胚胎是正常的，将这些胚胎植入正常对照小鼠子宫中是可以成功种植在子宫上。对人类子宫内膜样本的检测也同样说明了这一点。在分泌中期的内膜(种植窗口期)，LIF在不孕组的表达明显减弱,而IL-11则几乎不表达，提示不孕患者生育力下降与IL-11和LIF在子宫内膜的表达降低所致的子宫内膜容受性下降有关。