[发明专利]S100A8/A9蛋白抑制剂Tepotinib及其应用

说明书

本发明涉及MET激酶抑制剂Tepotinib作为S100A8/A9蛋白抑制剂的新用途及其应用，发明基于老药新用的思路将FDA批准的药物通过基于S100A8/A9的晶体结构进行了分子对接模型的计算机虚拟筛选，分子对接模拟过程，发现MET激酶抑制剂Tepotinib可以稳定地结合在S100A9二聚体的CHAPS结合位点上，通过抑制S100A9二聚化的同时抑制S100A8/A9低聚体中的S100A9二聚化，从而影响S100A8/A9低聚体的形成与稳定，本发明不仅为MET激酶抑制剂Tepotinib提供新的用途，而且还为新型的S100A8/A9蛋白抑制剂的快速开发提供了范例。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体来说，涉及MET激酶抑制剂Tepotinib作为S100A8/A9蛋白抑制剂的新用途及其应用。

背景技术

S100蛋白包括25个已知成员，是重要的多功能钙结合蛋白家族。S100A8和S100A9蛋白是S100蛋白家族的主要成员，其在体外和体内可形成异二聚体、异四聚体等，以低聚体(S100A8/A9，又称Calprotectin)形式存在，从而在炎症和免疫应答调节过程中发挥重要作用。在感染或无菌损伤部位，粒细胞和单核细胞高表达S100A8/A9蛋白并分泌到细胞外。S100A8/A9蛋白作为危险相关分子模式(DAMPs)蛋白和警报素(alarmin)，与模式识别受体Toll样受体4(TLR4)和晚期糖基化终产物(RAGE)相互作用，激活细胞内NF-κB和MAPK通路，通过对中性粒细胞的趋化作用聚集炎症细胞并分泌炎性细胞因子和趋化因子，从而发挥促炎作用。

S100A8/A9血清浓度已被证明能反映类风湿性关节炎，炎症性肠病、系统性红斑狼疮，银屑病等多种炎症性疾病的严重程度，其稳定性及灵敏度均优于C反应蛋白(CRP)，S100A8/A9蛋白也因此被认为是一种更好的炎症相关生物标志物。

另外有其他研究表明，S100A8/A9抑制剂能够通过与其相互作用达到抗炎的目的，在系统性红斑狼疮的治疗中取得良好效果；S100A8/A9还参与了其他多种疾病的病理生理过程，其中包括：S100A8/A9通过激活NF-κB信号通路，诱导BV-2小胶质细胞活化，促进促炎因子的产生，进一步加重OPC损伤；阻断S100A8/A9蛋白与其受体结合可以抑制心肌梗死后中性粒细胞迁移，改善心功能；抑制S100A8/A9可阻止缺氧后促炎细胞因子的诱导和NF-κB的激活，延缓心力衰竭的进程；S100A8/A9在慢性结核病的发展过程中介导了中性粒细胞的积聚，S100A8/A9蛋白抑制剂使非急性肺结核患者结核分枝杆菌(Mtb)导致的炎症得以控制；Song G等人研制了一种新的抗S100A8/A9的单克隆抗体，可以有效地阻止肺癌的转移；另外有研究表明黑色素瘤细胞黏附分子(MCAM)是S100A8/A9的重要受体，S100A8/A9与MCAM结合导致黑色素瘤细胞向肺组织转移，S100A8/A9在与细胞表面受体黑色素瘤细胞粘附分子(MCAM)结合后加速乳腺癌、前列腺癌的生长和转移；S100A8/A9介导了肾损伤和纤维化，可能是通过与肾小管上皮细胞相互作用导致不可逆转的损伤，抑制S100A8/A9是阻止慢性肾病患者肾纤维化的一种治疗策略。以上都提示S100A8/A9是一个很有前途的药物靶标。鉴于此，本项目研究拟筛选和开发以S100A8/A9为靶蛋白的小分子化合物。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种新的与S100A8/A9蛋白靶向结合的小分子化合物。

本发明提供一种MET激酶抑制剂Tepotinib在制备S100A8/A9蛋白靶向抑制结合剂的用途。

进一步的，所述MET激酶抑制剂Tepotinib的结合靶点位于S100A8/A9蛋白中的S100A9蛋白的疏水性氨基酸或者亲水性氨基酸的疏水侧链部分。