[发明专利]一种预防、治疗疼痛的化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种TREK‑1钾离子通道的激动剂及其在镇痛治疗中的应用。具体地，本发明公开了可以激活TREK‑1钾离子通道的化合物，所述化合物具有显著的镇痛效果，可用于制备预防和/或治疗包括慢性疼痛(肌肉及软组织疼痛、骨关节疼痛、头痛、内脏痛、病理性神经痛)、急性疼痛、癌症疼痛的药物组合物和制剂。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种预防、治疗疼痛的化合物及其应用。

背景技术

疼痛使患者饱受长期折磨，甚至产生焦虑、抑郁等恶性情绪反应。目前治疗疼痛的临床用药主要以阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药和抗惊厥、抑郁药等药物为主。阿片类药物具有较好的镇痛效果，然而此类药物具有成瘾和呼吸抑制等毒副作用，带来很大危害。非甾体类抗炎药疗效较弱差，且具有较强胃肠道及心血管方面的副作用。普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛和带状疱疹的药物，然而治疗效果并不理想，仅一半用药病人得到部分缓解。因此，开发新机制的新药是治疗疼痛的紧迫需求。

TREK-1钾离子通道属于双孔钾离子通道家族，介导背景钾电流，参与调控神经兴奋性。敲除TREK-1对应基因后，啮齿类动物对热痛和机械痛的痛敏提高了(Alloui等人.EMBO J.2006,25:2368-2376)。TREK-1在吗啡镇痛路径中起到重要作用，且与吗啡的成瘾、呼吸抑制和便秘等作用无关(Devilliers等人.Nat Commun.2013,4:2941)。因此，激活TREK-1通道是治疗神经痛和炎性痛等疼痛的新治疗策略，寻找TREK-1通道的激动剂是开发镇痛新药的新方向。

发明内容

为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种TREK-1的激动剂及其在治疗疼痛上的应用。

本发明提供了一种如式(I)所示的化合物(YET01)或其药学上可接受的盐或式(Ⅱ)所示的化合物(YET02)或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗疼痛的药物组合物或制剂中的用途。

在另一优选例中，所述的式(I)化合物或式(II)化合物具有TREK-1通道的激动活性。

在另一优选例中，所述的式(I)化合物为化合物YET01，二者为同一化合物。

在另一优选例中，所述的式(Ⅱ)化合物为化合物YET02，二者为同一化合物。

在另一优选例中，所述的疼痛包括慢性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛等。

在另一优选例中，所述的慢性疼痛包括肌肉及软组织疼痛、骨关节疼痛、头痛、内脏痛、病理性神经痛等。

在另一优选例中，所述的肌肉及软组织疼痛包括肌筋膜炎、腱鞘炎、肩周炎、肌肉劳损性疼痛、纤维肌痛、冷痛、烧伤疼痛、牙痛等中的一种或几种。

在另一优选例中，所述的骨关节疼痛为膝关节疼痛、踝关节疼痛、腕关节疼痛、肘关节疼痛、肩关节疼痛、髌骨关节疼痛、髋骨关节疼痛、股骨关节疼痛、强制性脊柱炎、骶髂关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、椎间盘突出症、颈椎疼痛、腰椎疼痛等中的一种或几种。

在另一优选例中，所述的头痛包括原发性头痛、继发性头痛、脑神经痛、中枢和原发性颜面痛及其他头痛。

在另一优选例中，所述的原发性头痛包括无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、偏瘫型偏头痛、慢性偏头痛、偏头痛并发症、与偏头痛有关的发作性综合征、紧张型头痛、三叉自主神经性头痛及其它的原发性头痛等中的一种或几种。

在另一优选例中，所述的继发性头痛包括缘于头颈部外伤的头痛，缘于非血管性颅内疾病的头痛，缘于物质或物质戒断的头痛，缘于头颈部血管疾病的头痛，缘于内环境紊乱的头痛，缘于精神疾病的头痛，缘于头、颈、眼、耳、鼻、鼻窦、牙、口或其他头面部结构病变的头面痛等中的一种或几种。