[发明专利]一种用于治疗肝细胞癌的药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗肝细胞癌的药物组合物及其应用。本发明的药物组合物为刺蒺藜苷脂质体纳米颗粒复合物，将刺蒺藜苷包覆在脂质体中。刺蒺藜苷具有显著的CAXII抑制剂特征和高效低毒的抗肝癌细胞增殖能力，在新型阳离子纳米颗粒LNP‑DP1靶向递送系统的帮助下，可进一步对刺蒺藜苷的抑瘤效果起到“增效减毒”的作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗肝细胞癌的药物组合物及其应用。

背景技术

原发性肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤疾病，也是癌症相关死亡第二大诱因。肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)占原发性肝癌发病的85％–90％，是全球癌症相关死亡的第四大最常见原因。早期HCC可以通过局部消融、手术切除或肝移植等进行治疗，但高复发率仍是根治术面临的严峻挑战，五年生存率仅约为35％；半数以上的HCC患者在诊断时已是晚期，而针对晚期患者的治疗选择则更为有限(如化疗，放疗，靶向药物和免疫检查点抑制剂)。尽管广泛的临床试验被来探索更优化的用药方案，但临床获益仍不乐观。因此，全球对肝癌治疗有效新药开发的需求仍十分迫切。

碳酸酐酶(carbonic anhydrase，CA)XII是一种跨膜锌金属酶，参与肿瘤微环境的调节,有助于癌细胞存活，促进癌细胞的侵袭和迁移，并维持癌细胞的多能性等(cancercell pluripotency)。近期研究发现在肝细胞癌病人中，CAXII处于异常高表达状态，且其表达水平与HCC患者的预后呈显著负相关性，是一个独立的预后因素。肝癌由于其快速的生长速度和周围由慢性炎症产生的纤维化组织而形成高度缺氧的肿瘤微环境，进而促进丙酮酸，乳酸和碳酸的过量生产，加重低氧/酸性微环境从而导致肿瘤浸润能力增强。驱动了肿瘤免疫监视逃逸和局部炎症。CAXII作为体内低氧应激和酸度的调节剂，可通过调节14V-ATPase、15V-ATPase等蛋白影响肿瘤微环境(如pH值)，促进肝癌进展。因此，CAXII抑制剂有望成为控制HCC进展并降低由低氧/酸性代谢介导的免疫抑制压力的策略，特别是考虑到其潜在的组合(如基于免疫检查点的免疫疗法的联合治疗)。然而，国际上对CAXII抑制剂抗肿瘤机制的探索尚处初步阶段，亟需深入揭示，故抗肿瘤CAXII抑制剂的研发已成为近年新的国际研究热点。同时，现有抗肿瘤CAXII抑制剂缺乏肿瘤治疗病灶的靶向性，给药后体内全身药物浓度大，具有一定副作用，且更优的高效低毒抗肿瘤CAXII抑制剂亦尚待探索。

发明内容

针对以上技术问题，本发明提供一种具有良好的靶向性和较强的抗肿瘤作用的用于治疗肝细胞癌的药物组合物。

本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供刺蒺藜苷在制备用于治疗肝细胞癌的药物中的应用。

另一方面，本发明还提供一种用于治疗肝细胞癌的药物组合物，该药物组合物为刺蒺藜苷脂质体纳米颗粒复合物，包括刺蒺藜苷和脂质体，刺蒺藜苷包覆于脂质体中。

进一步的，草酸和脂质体纳米颗粒按等体积混合、离心、浓缩、静置后得到包覆刺蒺藜苷的脂质体纳米颗粒。

进一步的，脂质体纳米颗粒的原料组分包括1,2-二油醇-3-二甲基氨基-丙烷、L-α-磷脂酰胆碱、胆固醇和胆固醇-聚乙二醇(聚氧乙基胆固醇基癸二酸酯)。

进一步的，1,2-二油醇-3－二甲基氨基-丙烷、L-α-磷脂酰胆碱、胆固醇和胆固醇-聚乙二醇(聚氧乙基胆固醇基癸二酸酯)的摩尔比为(9-10):(3-4):(7-8):(1-2)。优选的，摩尔比为9:3:7:1。

进一步的，将1,2-二油醇-3-二甲基氨基-丙烷、磷脂酰胆碱、胆固醇和胆固醇-聚乙二醇(聚氧乙基胆固醇基癸二酸酯)分别在60℃水浴环境下溶解成酒精溶液，并按(9-10):(3-4):(7-8):(1-2)的摩尔比例混合，再缓慢滴入快速搅拌的4-羟乙基哌嗪乙磺酸溶液中，得到含有35％酒精浓度的混合液体，再将混合溶液中酒精透析去除、过滤得到脂质体纳米材料溶液。