[发明专利]抗人CD38抗体及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了能够结合人CD38的抗体以及其制备方法和应用。本发明的抗体具有高、中和低不同亲和力的抗人CD38抗体，同时可以和食蟹猴的CD38结合，其能够通过Fc依赖性免疫效应机制杀死肿瘤细胞。可应用于治疗CD38相关疾病，例如多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、AL型淀粉样变性、T细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴癌。

技术领域

本发明涉及抗体领域，更具体地，本发明涉及抗人CD38的抗体及其制备方法和应用。

背景技术

CD38是一个46kDa的二型跨膜糖蛋白，胞外段由258个氨基酸组成，CD38的功能包括受体介导的粘附和信号传导及双功能体外酶活性促进胞内钙动员。在正常状态下，CD38低水平表达在淋系和髓系细胞上，但在多发性骨髓瘤中，恶性肿瘤细胞特异性高表达CD38，使CD38成为理想的骨髓瘤靶点。

多发性骨髓瘤是一类发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。通常骨髓瘤细胞在骨髓内及骨骼海绵软组织内克隆性增生，引起溶骨性骨骼破坏，愈后不良多伴有贫血、肾衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所导致的多种损害。中国多发性骨髓瘤的发病率已经超过急性白血病，是仅次于非霍奇金淋巴瘤之后居于第二位的血液系统恶性肿瘤。MM在中国每年新发病例约1.5～2万例，患者的中位生存期约4～5年，中国患病人数大约8-10万例。随着老龄化社会的到来和环境的恶化等多种因素的影响，发现多发性骨髓瘤呈发病比率上升。

研究发现CD38单克隆抗体主要通过Fc依赖性免疫效应机制杀死肿瘤细胞，包括补体介导的细胞毒作用(CDC)、抗体介导的细胞毒作用(ADCC)、抗体介导的细胞吞噬作用(ADCP)，以及通过细胞凋亡(apoptosis)。此外，CD38抗体具有免疫调节作用：通过减少CD38+免疫抑制、调节细胞及促进T细胞扩增和活性等免疫调节作用，对骨髓瘤细胞进行调控。

国际上针对CD38的抗体药物如强生的Daratumumab和赛诺菲的Isatuximab已上市，天境生物的MOR202在临床试验中。靶向CD38的抗体在多发性骨髓瘤治疗中相比于现行药物及在研的大分子、小分子药物均有非常显著的疗效优势，单药及联合用药均显示疗效优势，因此将能保持较好的竞争优势。

我国目前骨髓瘤的主要治疗方法是干细胞移植及杨森的万珂(硼替佐米)或Celgene的瑞复美(来那度胺)等联合用药方案治疗。近两年FDA批准了多个全新药物分子用于多发性骨髓瘤治疗，随着治疗新药的不断涌现，疗效得到提高、改善了预后，目前中位生存期为7-8年，正逐步将多发性骨髓瘤转为慢性病，客观上也带动了多发性骨髓瘤治疗市场的增长。CD38单抗的到来，为多发性骨髓瘤患者，特别是复发和难治性患者提供了新的选择。期待CD38抗体领域的研究能取得更多突破，造福更多患者。

发明内容

本发明的发明人进行了大量试验，得到了一组可以特异性结合细胞表面CD38的单克隆抗体，这些抗体同时可以和食蟹猴的CD38结合。获得了一系列具有高、中和低不同亲和力的抗人CD38抗体，其能够通过Fc依赖性免疫效应机制杀死肿瘤细胞。

第一方面，本申请提供了一种特异性结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含重链可变区，所述重链可变区包含HCDR3序列，任选地还包含HCDR1和/或HCDR2序列。在一些实施方案中，上述HCDR3序列包含选自SEQ ID NOs:3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36，39，42，45和48的氨基酸序列。在一些实施方案中，上述HCDR2序列包含选自SEQ ID NOs:2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38，41，44和47的氨基酸序列。在一些实施方案中，上述HCDR1序列包含选自SEQ ID NOs:1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31，34，37，40，43和46的氨基酸序列。