[发明专利]Toll样受体-7小分子抑制剂及其制备方法

说明书

本发明属于化学小分子领域，尤其涉及一种Toll样受体‑7的小分子抑制剂。提供一种Toll样受体‑7小分子抑制剂，本发明以筛选得到的TLR7和TLR8的共抑制剂为研究对象，通过对母体化合物的结构优化和构效关系(SAR)的研究，实现了对TLR7和TLR8的选择性调控，进而开发出了对TLR7有一定选择性的高效、无毒、特异性的小分子抑制剂。该类TLR7小分子抑制剂在自身免疫疾病(系统性红斑狼疮)中有一定的效果和潜在的药用价值。

技术领域

本发明属于化学小分子领域，尤其涉及一种Toll样受体-7的小分子抑制剂。

背景技术

Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是一种I型跨膜蛋白，它在先天性免疫和获得性免疫中均扮演了重要的角色。TLR信号通路功能失调尤其是TLR被过量表达并激活往往会导致严重的炎症疾病和自身免疫疾病，如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等。因此，TLR作为一个新的药物靶点，医药公司和研究人员都对开发其新型有效的抑制剂分子充满了热情。而其中，TLR7的特异性小分子抑制剂，文献报道较少。这是由于TLR7和TLR8蛋白同属一个亚族，其结构有高度相似性，因此开发选择性调控这两个蛋白的抑制剂具有一定的挑战。

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的目的是提供一种结构新颖、高效、无毒、特异性的TLR7的小分子抑制剂。

用于解决技术问题的方法

针对上述问题，本发明提出了一类Toll样受体-7的小分子抑制剂及其制备方法。

根据本发明的一个实施方案，提供一类Toll样受体-7小分子抑制剂，其具有以下结构：

其中，A选自NO₂，NH₂，H；

X选自n为0-3；

Y选自酰基，亚烷基，磺酰基；

Z选自取代或未取代的芳基，杂芳基，稠环芳基，降冰片烯基，环烷基，烷基等；取代基选自氟代烷基，烷基取代胺基，烷氧基，羟基，羟烷基，硝基，卤素等。

一种实施方式为，

其中，A选自NO₂，NH₂，H；

X选自单键；

Y选自酰基，亚甲基，磺酰基；

Z选自取代或未取代的苯基，取代或未取代的环己基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的喹啉基，取代或未取代的金刚烷基，取代或未取代的烷基，取代基选自氟代烷基，烷基取代胺基，烷氧基，羟基，羟烷基，硝基，卤素等。

一种实施方式为，抑制剂具体为下述结构：

根据本发明的第二方面，提供一种制备上述化合物的方法，包括以下步骤：

硝基取代的溴代喹啉通过硝化反应由溴代喹啉制备，反应条件为浓硝酸、浓硫酸，室温下反应。

通过亲核取代反应，由溴代喹啉或硝基取代的溴代喹啉与1位保护的哌嗪反应制备哌嗪1位氮原子被保护的哌嗪-喹啉结构化合物，反应条件为碳酸钾、DMF，加热回流；

将哌嗪1位氮原子被保护的哌嗪-喹啉结构化合物脱除保护基；

通过酰基化反应将“Z”部分引入至哌嗪环的另一侧；

根据本发明的第三方面，上述化合物Toll样受体-7小分子抑制剂在医药领域的潜在应用。