[发明专利]一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐，其特征在于，所述氮唑类衍生物结构如式I：

其中：

X,Y,Z选自-C(H)-或-N-；

R2选自任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；

R1选自氢、氘、C1～10烷基、C3～6环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基或苄基，所述C1～10烷基、C3～6环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基或苄基任选地被C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代或非取代。

2.根据权利要求1所述的一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐，其特征在于，所述氮唑衍生物选自表A：

表A

3.根据权利要求1-2中所述的任一一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐，其特征在于，按如下路线进行合成：

4.根据权利要求3所述的一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、化合物1的氰基在硫氢化钠和氯化镁的作用下得到硫代甲酰胺，再在水合肼和甲酸的条件下反应生成三氮唑2；

S2、三氮唑2再在三乙烯二胺的催化作用下与(Z)-3-碘代丙烯酸乙酯偶联生成化合物3；

S3、化合物3的双键部分与液溴发生加成，再在三乙胺的作用下脱去一分子溴得到关键中间体4；

S4、中间体4在二(三苯基膦)二氯化钯的催化作用下，分别与带有硼酸结构的多种含氮芳香基发生Suzuki偶联，生成了连接有不同含氮芳香基的化合物5a-5i；

S5、5a-5i的酯键在氢氧化锂的作用下水解成羧酸，羧酸进一步在氯甲酸异丁酯和氮甲基吗啉的催化下，在氨气的氛围下生成阳性药KPT-8602和目标化合物6b-6i。

5.基于权利要求1-2中所述的任一一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐的药物组合物，其特征在于，所述氮唑类衍生物或其药物可接受盐，和所述药物组合物均能接受载体。

6.根据权利要求5所述的一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物在制备抑制CRM1蛋白药物中的应用。

7.根据权利要求5所述的一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐的药物组合物，其特征在于：所述组合物在制备治疗炎症、癌症或者过度增殖性疾病的药物方面的用途。

8.根据权利要求5所述的一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐的药物组合物，其特征在于：所述组合物在制备治疗免疫相关性疾病的药物方面的用途。

9.根据权利要求5所述的一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐的药物组合物，其特征在于：所述组合物在制备改变生物体中蛋白酶体产生的各种抗原肽的药物方面的用途。

10.根据权利要求5所述的一种氮唑类衍生物或其药物可接受盐的药物组合物，其特征在于：所述组合物至少包含能够抑制CRM1蛋白功能的氮唑类化合物，并作为zCRM1蛋白抑制剂，阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡。