[发明专利]一种合成阿帕鲁胺及其中间体的方法及中间体有效
| 申请号： | 202011231606.8 | 申请日： | 2020-11-06 |
| 公开（公告）号： | CN112194633B | 公开（公告）日： | 2022-07-05 |
| 发明（设计）人： | 余志勤;张世界;刘雄;刘毅斌;刘聪 | 申请（专利权）人： | 杭州新拜思生物医药有限公司 |
| 主分类号： | C07D235/02 | 分类号： | C07D235/02;C07D401/04 |
| 代理公司： | 杭州知闲专利代理事务所(特殊普通合伙) 33315 | 代理人： | 黄燕 |
| 地址： | 311121 浙江省杭州市余杭区*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 合成 阿帕鲁胺 及其 中间体 方法 | ||
1.一种Boc-阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，采用一锅法制备所述Boc-阿帕鲁胺，包括：在催化剂催化作用下，6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮先与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反应，然后再与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶反应，得到Boc-阿帕鲁胺，其结构如下式所示：
所述催化剂选自活性铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、钯催化剂中的一种或多种；
6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反应时，选择的碱为二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠或磷酸锂中的一种或多种，此时反应温度为150～190℃；或者该步骤中，所述碱为钠氢，此时反应温度为100～130℃；与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶反应时采用的碱为钠氢，反应温度为165～190℃；
反应中可以加入助催化剂，所述助催化剂选自碘化钾、4-二甲基氨基吡啶中的一种或者多种。
2.根据权利要求1所述Boc-阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1～2；6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶的摩尔比为1：1～2。
3.一种制备阿帕鲁胺的中间体，其特征在于，结构如下式所示的一种：
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