[发明专利]一种含炔基的AZD9291衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种含炔基的AZD9291衍生物及其制备方法和应用，其结构通式为：(I)与现有技术相比，本发明合成了AZD9291类似物并引入炔基，既保留了AZD9291类似物本身的性质，又增加了炔基的性质，增强了体外抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞均有较好的抑制作用，是一种理想的由EGFR突变导致的疾病的治疗药物。

技术领域

本发明涉及新型药物的制备领域，尤其是涉及一种含炔基的AZD9291衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

AZD9291(Osimertinib；AstraZeneca)是一种第三代新型不可逆的小分子抑制剂。AZD9291通过共价键形成靶向ATP结合位点中的半胱氨酸-797残基而不可逆地结合EGFR激酶。具有抗突变EGFR的活性，包括T790M，可用于治疗转移性表皮生长因子受体突变阳性以及其他EGFR-阻断剂治疗后疾病恶化的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

近年来，含炔药物在临床治疗药物中所占比重在逐年增多，而如何合成更优的AZD9291类似物并顺利地引入含炔基的烷氧基链，则是目前亟待决绝的技术问题，其中通过何种技术方案合成的AZD9291以有利于引入含炔基，并如何引入含炔基是两个不可分割的待解决问题。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种含炔基的AZD9291衍生物及其制备方法和应用，整体的合成过程为：以吲哚为原料，与格氏试剂反应得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚；得到的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚进行氨基保护、再与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺发生取代反应生成3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；所得产物经过依次经过氟取代，硝基还原，氨基的酰基化反应，得到叔丁基3-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸盐，再进行酸化脱去保护基后，与4-甲基苯磺酸2-(乙炔氧基)发生取代反应即可得到炔基修饰的AZD9291衍生物。

本发明中含炔基的AZD9291衍生物，其结构通式为：

其中，n为2-10的整数；

其中R₁为H、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、卤素或取代苯基中的一种；所述取代苯基中的取代基选自C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基或卤素中的一种或几种。

本发明中上述含炔基的AZD9291衍生物的制备方法为，通过AZD9291衍生物Ⅱ与化合物Ⅲ在碱性条件下反应得到。

进一步地，反应过程中先将AZD9291衍生物Ⅱ溶于有机溶剂中，之后加入碱和化合物Ⅲ进行反应。

进一步地，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述碱为三乙胺。

进一步地，所述AZD9291衍生物Ⅱ、化合物Ⅲ、三乙胺的投料摩尔比为1：1-3：1-3。

进一步地，所述AZD9291衍生物Ⅱ通过以下步骤制备得到：

S1：将有R1取代的吲哚与格氏试剂在60℃下反应16h，所得的反应液依次经冷却、萃取、干燥、浓缩、柱层析分离得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚；

S2：将S1得到的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚进行氨基保护，常温下反应12h，所得的反应液依次经减压旋蒸，石油醚洗涤，即得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；