[发明专利]去泛素化酶抑制剂的制备与应用在审
| 申请号： | 202011232945.8 | 申请日： | 2020-11-06 |
| 公开（公告）号： | CN112898314A | 公开（公告）日： | 2021-06-04 |
| 发明（设计）人： | 刘丽萍 | 申请（专利权）人： | 刘丽萍 |
| 主分类号： | C07D495/04 | 分类号： | C07D495/04;C07D519/00;A61P37/06;A61P17/06;A61P17/00;A61P1/04;A61P19/02;A61P29/00;A61P13/12;A61P5/14;A61P3/10;A61P1/16;A61P9/00;A61P25/00 |
| 代理公司： | 北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙) 11535 | 代理人： | 汪泉;刘元霞 |
| 地址： | 100039 *** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 去泛素化酶 抑制剂 制备 应用 | ||
1.一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
式中：
X为CR5或N；
Y为CR6或N；
Z为虚线键表示可以为键或不存在；
a为CR10或N；b为CR11；c为CR12、NR13、O或S；d为CR14或N；
m为0、1、2、3或4；
n为1、2、3、4、5、6、7或8；
p为0、1或2；
R1、R4、R5和R10-R14彼此独立地选自氢、无取代或取代的(C1-C12)烃基、无取代或取代的(C1-C12)羟基、无取代或取代的(C1-C12)氨基或卤素；所述无取代或取代的(C1-C12)为1～12碳原子和相应的氢原子组成的脂肪烃基或芳香烃基，所述无取代或取代的(C1-C12)脂肪烃基或芳香烃基为包含一个、两个或更多个卤素和/或氧、硫、氮、磷原子的(C1-C12)脂肪烃基或芳香烃基；所述卤素为氟、氯、溴、碘；
R2和R3彼此独立地选自氢、无取代或取代的(C1-C12)烃基、无取代或取代的(C1-C12)羟基或无取代或取代的(C1-C12)氨基；所述无取代或取代的(C1-C12)为1～12碳原子和相应的氢原子组成的脂肪烃基或芳香烃基，所述取代的(C1-C12)脂肪烃基或芳香烃基为包含一个、两个或更多个卤素和/或氧、硫、氮、磷原子的(C1-C12)脂肪烃基或芳香烃基；
R7和R9彼此独立地选自氢、无取代或取代的(C1-C12)烃基、无取代或取代的(C1-C12)羟基或无取代或取代的(C1-C12)氨基；所述无取代或取代的(C1-C12)为1～12碳原子和相应的氢原子组成的脂肪烃基或芳香烃基，包括氮杂环、氧杂环，所述无取代或取代的(C1-C12)脂肪烃基或芳香烃基为包含一个、两个或更多个卤素和/或氧、硫、氮、磷原子的(C1-C12)脂肪烃基或芳香烃基；所述R7和R9可选自无取代或任选地被一个、两个或更多个氮杂环、氧杂环所取代的，含有一个、两个或更多个N的3-20元杂环基或5-20元杂芳基，进一步的，优选为仅含有一个或两个N作为杂原子的3-10元杂环基；
R8为氢、无取代或取代的(C1-C12)烃基、无取代或取代的(C1-C12)羟基、无取代或取代的(C1-C12)氨基或卤素；所述无取代或取代的(C1-C12)为1～12碳原子和相应的氢原子组成的脂肪烃基或芳香烃基，所述无取代或取代的(C1-C12)脂肪烃基或芳香烃基为包含一个、两个或更多个卤素和/或氧、硫、氮、磷原子的(C1-C12)脂肪烃基或芳香烃基；当虚线键为单键时，R8可以为O；
优选的，所述“无所述无取代或取代的(C1-C12)为1～12碳原子和相应的氢原子组成的脂肪烃基或芳香烃基，所述无取代或取代的(C1-C12)脂肪烃基或芳香烃基为包含一个、两个或更多个卤素和/或氧、硫、氮、磷原子的(C1-C12)脂肪烃基或芳香烃基”，其中氮、氧、硫、磷和卤素可以在(C1-C12)脂肪烃基的直链或支链上，还可以在直链或支链的任何一个位置上，所述的(C1-C12)优选可以为(C1-C10)脂肪烃基、(C1-C8)脂肪烃基或(C1-C6)脂肪烃基；例如可选自以下基团：(C1-C6)脂肪烃基，(C1-C6)脂肪烃基氧基、N-(C1-C6)脂肪烃基胺基、N,N-二-(C1-C3)脂肪烃基胺基、(C1-C6)脂肪烃基巯基，卤代(C1-C6)脂肪烃基，卤代(C1-C6)脂肪烃基氧基、(N-单或二取代)卤代(C1-C6)脂肪烃基胺基、卤代(C1-C6)脂肪烃基巯基、(C1-C6)脂肪烃基氧基(C1-C6)脂肪烃基、(C1-C6)脂肪烃基巯基(C1-C6)脂肪烃基、N-(C1-C6)脂肪烃基氨基(C1-C6)脂肪烃基、N,N-二-(C1-C3)脂肪烃基氨基(C1-C6)脂肪烃基，例如可以为甲基、氘代甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基，N-甲基胺甲基、N-甲基胺乙基、N-乙基胺乙基、N,N-二甲基胺甲基、N,N-二甲基胺乙基、N,N-二乙基胺乙基；优选的，R2可选自甲基、氘代甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基，丙氧基丙基，N-甲基胺甲基，N-甲基胺乙基，N-乙基胺乙基，N,N-二甲基胺甲基，N,N-二甲基胺乙基，N,N-二乙基胺乙基。
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