[发明专利]一种微反应系统及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法

说明书

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种微反应系统及使用其连续制备2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨基甲基嘧啶的方法。本发明先用福尔马林改性雷尼镍催化剂并将改性后的雷尼镍催化剂填充于微通道反应器内，再将含2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶和碱剂的底物液与氢气同时输送到包括依次连通的微混合器和微通道反应器的微反应系统内，进行连续催化氢化反应即得2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨基甲基嘧啶。与现有技术相比，本发明方法的反应时间仅几分钟，产物2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨基甲基嘧啶的收率大于99%，工艺过程连续，自动化程度高，时空产率高，且操作简便，无需反应液与催化剂的分离步骤，成本低，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种微反应系统及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法。

背景技术

2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（I）是合成维生素B₁的重要中间体。

美国专利3689498、美国专利3792076、美国专利3853946、美国专利3901888、美国专利2820050、英国专利772256、德国专利2323845以及Todd和Bergel（J. Chem. Soc.,1937, 364）等均叙述了2-甲基-4-氨基-5-乙酰氨甲基嘧啶水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法。此法中，2-甲基-4-氨基-5-乙酰氨甲基嘧啶的合成路线长、工艺复杂，成本高且环境污染重，难以工业化应用。世界专利WO2012/075677、中国专利103261173和陈芬儿等（Org. Process. Res. Dev., 2012, 16, 57）均描述了2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶经催化氢化制备化合物（I）的方法。该法以价廉的氰乙酰胺为起始原料，先将氰乙酰胺原位脱水生成丙二腈，再与Vilsmeier试剂反应制得（二甲基胺亚甲基）丙二腈，继而与盐酸乙脒缩合制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。此法原料易得且价廉、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成路线短，但突出的缺点是2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶催化氢化的反应时间长，反应压力高，危险性大，能耗高，且工艺过程效率低。上述方法都在传统间歇式反应釜中进行。因此，基于现有制备方法存在的问题，开发一种反应时间短、能耗低、工艺过程效率高以及本质安全的连续化制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，该方法的反应时间极大地缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。

为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种使用微反应系统连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，所述微反应系统包括依次连通的微混合器和微通道反应器，所述方法包括以下步骤：

（1）用福尔马林改性雷尼镍催化剂，并将改性后的雷尼镍催化剂填充于微通道反应器内；

（2）将含2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和碱剂的底物液与氢气同时输送到微混合器内进行混合，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入步骤（1）中所述的填充有用福尔马林改性后的雷尼镍催化剂的微通道反应器内，进行连续催化氢化反应；

（3）收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶；

其中，所述2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶为式（I）所示的化合物，所述2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶为式（II）所示的化合物；反应式为：

。

作为一种优选的技术方案，在步骤（1）中，所述“用福尔马林改性雷尼镍催化剂”具体包括以下步骤：