[发明专利]使用微反应系统连续制备(R)-4-卤-3-羟基-丁酸酯的方法

说明书

本发明属于化工技术领域，具体为一种使用微反应系统连续制备(R)‑4‑卤‑3‑羟基丁酸酯的方法。本发明将含卤代乙酰乙酸酯的底物液与生物催化液于微混合器、微通道反应器及pH调节器组成的微反应系统内连续进行酶催化不对称还原反应，得到(R)‑4‑卤‑3‑羟基丁酸酯。与现有技术相比，本发明方法的反应时间仅几分钟，产物(R)‑4‑卤‑3‑羟基丁酸酯的收率大于95%，过程连续，自动化程度高，效率高，且工艺过程操作简便，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种使用微反应系统连续制备 (R)-4-卤-3-羟基-丁酸酯的方法。

背景技术

(R)-4-卤-3-羟基-丁酸酯是合成L-肉碱的关键中间体。以卤代乙酰乙酸酯为原料经不对称催化还原法制取(R)-4-卤-3-羟基-丁酸酯是原子经济性最高的途径。Kitamura等（Tetrahedron Letters, 1988, 29, 1555-1556）报道了采用手性双膦配体BINAP与金属钌配位形成的手性配合物作催化剂不对称催化氢化卤代乙酰乙酸酯制备(R)-4-卤-3-羟基-丁酸酯的方法，尽管此法可达到97%的ee值（即enantiomeric excess对映体过量百分数），但催化剂及配体制备工序复杂、S/C值（即substrate/catalyst底物与催化剂的比值）偏低，成本高，且需高温高压反应条件，操作繁复，安全隐患大。中国专利CN106947752、中国专利CN108018321、美国专利US4710468、Aragozzini等（Applied Microbiology and Biotechnology, 1986, 24, 175-177）、Bare等（Applied Biochemistry and Biotechnology, 1991, 28/29, 445-456）、Zhou等（Journal of American Chemical Society, 1983, 105, 5925-5926）和Wong等（Wong et al., Journal of American Chemical Society, 1985, 107, 4028-4031）等均描述了采用酶催化不对称还原氯乙酰乙酸乙酯制备(R)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的方法。酶催化法具有高立体选择性、反应条件温和及环境友好的优势，但是存在反应时间长（长达十几至几十个小时），过程效率低和收率低等缺点。

上述酶催化法均在传统间歇式反应釜中进行。由于反应底物为有机相，酶催化剂和辅酶因子等在水相，因此该酶催化反应是典型的多相反应过程，表观反应速率很大程度上取决于相间传质过程，并受多相界面面积和界面动态行为影响极大。间歇式反应釜内多相传质与混合性能差以及液滴尺寸分布范围宽，不但影响反应过程的进行及反应的选择性，而且减慢反应速率，是导致酶催化法反应时间长、效率低和收率低的重要原因之一。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种反应时间短、产物收率高、操作简便、效率高的使用微反应系统连续制备(R)-4-卤-3-羟基-丁酸酯的方法。