[发明专利]含吲唑结构的咪唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及含吲唑结构的咪唑类衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。本发明所述咪唑类衍生物为结构式如式(I)所示的含吲唑结构的咪唑类化合物及其在药学上可接受的盐或水合物。本发明所述含吲唑结构的咪唑类衍生物具有转化生长因子β1受体激酶(ALK5)抑制活性，能够抑制TGF‑β诱导的EMT样过程，对恶性胶质瘤具有潜在抗癌作用，可用于治疗涉及上皮间质转化(EMT)样过程的人神经胶质瘤。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及含吲唑结构的咪唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

转化生长因子(TGF-β)是具有多种功能、多向调节的蛋白质，属于一类细胞因子超家族，其中包括TGF-βs(TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3)、活化素(activins)、抑制素(inhibins)和骨形态发生蛋白(BMPs)。

TGF-β的信号的传导需要通过两种类型的单跨膜丝氨酸(serine)/苏氨酸(threonine)受体激酶，这两种受体激酶分别为type I受体和type II受体 (简称，TβR-I和TβR-II)。首先TGF-β与type II受体结合成二聚体，接着募集两个type I(或活化素受体样激酶5，简称，ALK5)受体。被TGF- β活化的type II受体使ALK5在GS区域的丝氨酸和苏氨酸残留物过磷酸化，产生Smad蛋白并活化ALK5。被活化的ALK5使Smad2和Smad3蛋白磷酸化，从而与受体分离，接着与共同调节剂Smad4接合成异聚物。这种Smad 复合物转移到核内，与特异性DNA结合来调节数百种基因表达，例如影响多种细胞的生长、凋亡和分化、以及免疫调节等。

在各种癌症的晚期，肿瘤细胞和肿瘤内基质细胞一般过度表达TGF-β。这引起血管生成与细胞运动的刺激、免疫系统的抑制和肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用增加(MHojo，T Morimoto，M Malcuccio，et al.Nature 1999， 397：530-534)。这样肿瘤细胞变得更有侵袭性，转移至远侧器官(Y Maehara， Y Kakeji，A Kabashima，et al.Role oftransforming growth factor-β1 in invasion and metastasis in gastriccarcinoma.J.Clin.Oncol.1999，17(2)：607-614)。

ALK5是TGF-β信号传导的关键性节点，抑制ALK5与底物 Smad2/Smad3的结合或对底物的磷酸化作用就可以阻断该信号向细胞核的传导。因此，寻找强效、选择性抑制剂是目前国外研究热点之一。