[发明专利]分子探针及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT(computed tomography,CT)特异性分子探针的疏水化改性物，所述疏水化改性物通过对具有结构式(I)的化合物进行疏水化改性而得到，其中至少2个所述末端羟基被疏水性化合物所改性，所述疏水化性化合物通过甲硫氨酸与有机酸反应得到，以所述疏水化改性物的分子总数量计，分子直径为100～200nm的疏水化改性物的比率为总数量的90％以上。

技术领域

本发明属于医疗及分子影像学技术领域，具体地说，本发明涉及一种用于易损性动脉斑块中巨噬细胞的CT(computed tomography,CT)特异性分子探针。

背景技术

计算机断层扫描(computed tomography,CT)作为一种无创成像技术,一直活跃在临床诊断学和基础生物学的前沿领域，具有高效性、高分辨率、适用面广以及价格相对低廉等特点。但因其成像原理的限制,CT很难分辨软组织的微小变化，为了增强软组织的对比度,提高疾病诊断的准确性,CT造影剂应运而生。但是，目前使用的或用于临床前期研究中的易损性动脉斑块检测仍然缺少具有高灵敏度和特异性的CT分子探针。

易损斑块是动脉粥样硬化病变研究的重要内容，其检出和准确评价有利于心血管疾病的早期诊断，对临床的预防和及时干预具有重要意义。易损斑块中存在大量的炎性细胞浸润，如单核细胞、巨噬细胞。

巨噬细胞不仅在免疫系统中而且在许多病理过程中都起着重要作用，包括自身免疫性疾病和动脉粥样硬化(AS)。在动脉粥样硬化的进展中，巨噬细胞进入新生的动脉粥样硬化病变，摄入修饰的脂蛋白颗粒，并产生泡沫细胞。活化的巨噬细胞分泌多种炎性细胞因子，刺激平滑肌细胞增殖，迁移和细胞外基质重塑，这对于形成坏死的脂质核心，薄的纤维帽和易破裂的斑块至关重要。纤维帽破裂会导致三分之二的患者出现急性冠脉综合征。因此，开发一种有效的非侵入性方法来检测斑块相关巨噬细胞的分布，密度和活性可能会在将来改善AS的诊断和特征。

基于斑块的病理生理学机制，有学者提出通过制备脂质体CT造影剂的方式，增强易损斑块中巨噬细胞对CT对比剂的吞噬作用，进而实现易损斑块的鉴别诊断。

2007年，Hyafil等报道通过在惰性珠子存在的条件下研磨相关材料得到含碘原子的纳米分子N1177(Ethyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoatenanoparticles，N1177)作为探针，利用CT成像显示动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞对其吞噬效果。N1177分子含有3个碘原子，颗粒的平均直径为259nm，体外实验证实能够被巨噬细胞吞噬。兔子静脉注射N1177分子后2小时，动脉硬化斑块中的密度提高13.3HU，而使用传统CT造影剂仅提高4.1HU。N1177纳米颗粒与18F-FDG PET图像结果进行比较，发现之间具有很好的一致性。证明N1177纳米颗粒得到的图像结果是可信的。

以上研究证明了采用纳米分子CT探针进行斑块易损性检测的可行性。然而，N1177分子中仅含3个碘原子，且探针颗粒平均直径为259nm，降低易损斑块检测的灵敏度和特异性。另外，N1177分子探针制作复杂，往往导致效率不高以及成本高昂。

另外，也已经观察到，在体内，静脉注射N1177后，据报道动脉粥样硬化斑块的斑块密度显着增加。此外，N1177增强型CT测量显示，动脉粥样硬化兔的主动脉壁增强明显强于对照兔。虽然N1177粒子的平均直径为259nm，但90％颗粒直径的变化很大：从153nm到408nm。而对于巨噬细胞吞噬，最合适的尺寸是100nm至200nm。

因此，仍然存在一种需求，寻找一种新的材料作为易损性动脉斑块检测CT分子探针，其具有高灵敏度和特异性。

发明内容

发明要解决的问题

鉴于目前现有技术中的技术现状和不足，本发明首要的问题在于提供一种用于临床前期研究中的易损性动脉斑块检测的具有高灵敏度和特异性的CT分子探针。