[发明专利]芬戈莫德在防治鞘脂紊乱引起的神经退行性疾病中的医药用途

说明书

本发明提供芬戈莫德在防治鞘脂紊乱引起的神经退行性疾病中的医药用途。研究显示芬戈莫德可有效缓解并显著提高痉挛性截瘫小鼠的运动功能，可使老年截瘫小鼠重新站立，增加截瘫小鼠站立次数。同时，可有效减少/降低小鼠脑组织中的脂褐素沉积和髓鞘撕裂，可显著缓解鞘磷脂减少或缺乏，促进鞘磷脂再循环利用，纠正鞘磷脂缺乏引起鞘脂紊乱导致的神经功能障碍。芬戈莫德可在制备防治鞘脂紊乱引起的神经退行性疾病药物中的应用。芬戈莫德药物可用于预防和治疗鞘脂紊乱引起的神经退行性疾病如痉挛性截瘫、渐冻症、皮质基底节变性、脊髓小脑共济失调以及神经元蜡样脂褐素沉积病范畴内的疾病。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，涉及芬戈莫德(FTY720)在防治鞘脂紊乱引起的神经退行性疾病中的医药用途，是指FTY720(fingolimod)在制备对鞘脂紊乱引起的神经退行性疾病如痉挛性截瘫、渐冻症、皮质基底节变性、脊髓小脑共济失调以及神经元蜡样脂褐素沉积病等的医药用途。

技术背景

FTY720(fingolimod或中文翻译称芬戈莫德)的分子式为C19H33NO2.HCl，化学名称为2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)]-1,3-propanediol hydrochloride，分子量为343.94g/mol。磷酸化的芬戈莫德通过与S1P受体结合发挥效应[Hla T,et al.Science,2001]，进而将淋巴细胞限制在淋巴结内，防止淋巴细胞进入中枢神经系统，从而起到保护中枢神经的作用。同时，芬戈莫德也因其良好的免疫抑制作用被运用于抑制移植后免疫排斥反应[Park SI,et al.Braz J Med Biol Res,2005]，已获美国食品药品管理局(FDA)批准成为首个治疗复发型多发性硬化(MS)的口服药物。由此可知，芬戈莫德目前已知的作用是通过调节炎症和免疫过程改善神经功能缺失，其治疗作用并不直接作用于神经细胞。

最近，基因与疾病关联性研究表明，ATP13A2基因突变与帕金森氏病、尤其是早发性帕金森综合征和痴呆症(Kufor-Rakeb综合征(KRS)；MIM606693)发生发展关系密切[Fleming,S.M.,et al.2018]。此外，ATP13A2突变与遗传性痉挛性截瘫(spasticparaplegia,SPG)有关[Estrada-Cuzcano,A.,Brain,2017]，与神经元蜡样脂褐素病(neuronal ceroid lipofuscinoses,NCL)有关[Schultheis,P.J.,et al.Humanmolecular genetics,2013]，还与肌萎缩侧索硬化症或渐冻症(amyotrophic lateralsclerosis，ALS)有关[Spataro,R.,et al.Hum Genomics,2019]。但是，ATP13A2基因突变与以上这些运动性疾病的因果关系、以及如何靶向干预在防治策略方面尚不清楚。

痉挛性截瘫(spastic paraplegia，SPG)一组神经退行性疾病，常表现为锥体综合征状，伴有进行性肢体瘫痪和下肢痉挛。除肢体痉挛、无力症状，还有包括癫痫、耳聋、小脑功能障碍、认知障碍、视力障碍、以及周围神经病变。双下肢肌张力增高，腱反射活跃亢进，病理反射阳性，呈剪刀步态。已知有70多种不同的类型，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁或非孟德尔线粒体母系遗传的所有遗传模式。ATP13A2基因突变是国内外SPG的一个重要致病基因。HSP进行性加重会严重影响病人的劳动能力和生活自理能力，并且目前尚无有效的方法预防、终止或逆转该疾病，只能通过药物、物理或手术治疗来缓解病人的症状。其病理改变主要在脊髓中双侧皮质脊髓束的轴索变性和(或)脱髓鞘，常以胸段最重。