[发明专利]一种盐酸莫西沙星的制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，所述盐酸莫西沙星的制备方法包括：配位反应，在保护气体中将催化剂、乙醇、多元醇及1‑环丙基‑6，7‑二氟‑1，4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑3‑喹啉羧酸乙酯，在35℃～45℃的温度下，反应4.5h～5.5h；第一取代反应，将第一取代物、氢氧化钠混合，并调节至pH为8‑9，继续加热，在50℃～58℃，加热3h～5h；第二取代反应，通入保护气体，加入氢氧化钠，并调节至pH为8‑9，将第二溶剂及(S，S)‑2，8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷加入反应釜中，在75℃～85℃的温度下，反应8h～10h；提纯分离，导出反应釜中的生成物，热过滤后，降温至室温，滴加浓盐酸，调节至pH为1‑3，搅拌2‑3h，降温至‑10～‑5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥。

技术领域

本发明涉及药物生产技术领域，尤其涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride)，为喹诺酮类的药物，具有高性能、低毒性的广谱抗菌能力，能够有效应用于多数细菌所引起感染的治疗过程中，并且对革兰氏阳性菌、肺炎链球菌及肠球菌等的活性抑制表现优良。尤其，随着喹诺酮核心C-8位上的二氟甲氧基的引入，在喹诺酮核心的C-6位置具有氢原子的新型喹诺酮对肺炎链球菌的体外活性的抑制能力进一步的加强。

盐酸莫西沙星，其化学名为1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，其具体结构式如下∶

盐酸莫西沙星合成文献较多，其中多采用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作为主体原料，与(s，s)-2，8二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应得到盐酸莫西沙星中间体，并经过溶解、析晶、萃取、转晶等步骤得到成品盐酸莫西沙星。但是在现有技术中，盐酸莫西沙星在晶体形成的过程易爆发式析晶，由于析晶速度过快，所以难以控制析晶的成品质量，对制得成品盐酸莫西沙星的质量无法保证，其次该合成方法较简单，但在反应过程中无法避免C7-F及C6-F两个位置间产生的竞争取代，造成成品中混有部分C6-F被取代的副产物，将二者分离需要采用硅胶柱层析分离纯化，不适合工业化生产。

因此，本领域亟需一种盐酸莫西沙星的制备方法。

有鉴于此，提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够更好的盐酸莫西沙星的制备方法，以解决现有技术中的至少一项技术问题。

本发明的发明人在研究中意外发现，在乙醇作为溶剂时，将Mn(II)、Cu(II)及Co(II)中的一种或几种及多元醇与1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行混合，在进行正常生产，能够得到较高成品得率的盐酸莫西沙星，本发明的发明人猜测上述的金属离子可能与4位羰基以及6位氟通过分子间作用力形成配位中间体，使亲核取代反应只发生在7位上，克服6位取代的副产物过多的问题，从而提高成品得率。

具体的，本发明提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，所述盐酸莫西沙星的制备方法包括：

配位反应，向反应釜中通入保护气体，将催化剂、乙醇、多元醇及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入到的反应釜中，在35℃～45℃的温度下，反应4.5h～5.5h；

第一取代反应，将第一取代物加入到的反应釜中，加入氢氧化钠，并调节至pH为8-9，继续加热反应釜，在50℃～58℃的温度下，加热3h～5h；

第二取代反应，向反应釜中通入保护气体，加入氢氧化钠，并调节至pH为8-9，将第二溶剂及(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷加入反应釜中，在75℃～85℃的温度下，反应8h～10h；