[发明专利]一种具备细胞核靶向性的含硼制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具备细胞核靶向性的含硼制剂及其制备方法和应用，所述的含硼制剂由1‑溴甲基邻碳硼烷和含有活性氨基的细胞核靶向性药物组成；或者，由1‑溴甲基邻碳硼烷、2代树枝状聚酰胺和透明质酸组成；或者，由4‑硼‑L‑苯丙氨酸、二碳酸二叔丁酯和2代树枝状聚酰胺组成；或者，由邻碳硼烷和树枝状聚乙烯亚胺组成。本发明的具备细胞核靶向性的含硼制剂，在显示较佳的肿瘤细胞摄取量的同时，还能进一步靶向定位于肿瘤细胞核，是具备细胞核靶向性的新型硼俘获剂。

本申请是“一种具备细胞核靶向性的含硼制剂及其制备方法和应用”的分案申请，原申请的申请日为2019年7月26日，原申请的申请号为201910682471.8。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种具备细胞核靶向性的含硼制剂及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤尤其是恶性肿瘤是严重威胁人类健康的主要疾病，其对患者、家庭和社会都带来了沉重的负担。近年来，肿瘤发病率呈上升趋势，世界卫生组织国际癌症肿瘤中心预测2020年全球每年新增罹患癌症人数将达到1500万。目前肿瘤的主要治疗手段有手术、放疗、化疗、免疫治疗等，但相当一部分肿瘤患者(如高级别肿瘤、复发性肿瘤、转移性肿瘤)并未能从中获益，探索肿瘤治疗的新手段意义深远。

硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy，BNCT)是一种基于核俘获和裂变反应的新型放射治疗模式，它通过发生在肿瘤细胞内的原子核反应来摧毁癌细胞。当稳定性同位素¹⁰硼(¹⁰B)靶向输送到肿瘤细胞后，应用对组织细胞损伤很小的低能中子(热中子、超热中子)照射激发¹⁰B发生裂变反应：¹⁰B+n→⁴He(1.47MeV)+⁷Li(0.84MeV)+γ(0.48MeV)。⁴He和⁷Li均为高线性能量传递射线，比常规肿瘤放疗使用的X射线有更强的生物学效应。⁴He和⁷Li在组织中的射程仅为5～9μm，杀伤范围局限于高摄取¹⁰B的肿瘤组织细胞，而对未摄取¹⁰B的正常组织几乎没有伤害。因此，BNCT可选择性在细胞尺度内杀伤肿瘤细胞，同时尽可能减少对患者的毒副作用，具备良好的肿瘤治疗应用前景。

成功的BNCT需要对肿瘤高亲和力的硼俘获剂，主要有两方面要求:(1)肿瘤组织相对高摄取(每克肿瘤组织至少摄取20μg ¹⁰B，相当于每个细胞至少含10⁹个¹⁰B)；(2)正常组织相对低摄取(肿瘤组织¹⁰B浓度比周围组织和血液高3倍以上)。目前BNCT临床试验中被批准使用的硼剂只有两种，即多面体硼烷(BSH)和4-硼-L-苯丙氨酸(BPA)，但这两者的肿瘤靶向效果不理想，关于硼俘获剂的肿瘤靶向递送仍存在较大改进空间。

BNCT作用过程中产生的⁴He和⁷Li射程很短，因而¹⁰B的胞内定位直接影响疗效。现有研究认为，定位细胞核中的¹⁰B产生的疗效是细胞浆内同等含量¹⁰B的10倍。距离肿瘤细胞核越近的¹⁰B接受中子射线照射后裂变产生的高线性能量传递射线击中核内DNA的几率越高，更容易杀灭肿瘤细胞。

传统硼俘获剂细胞核靶向能力差，开发具备细胞核靶向性的硼俘获剂，将会进一步促进BNCT肿瘤治疗效果，具有重要科学研究意义和应用前景。

发明内容

针对本领域存在的不足之处以及细胞核硼定位分布极大促进BNCT疗效的特点，本发明提供了一种具备细胞核靶向性的含硼制剂，在显示较佳的肿瘤细胞摄取量的同时，还能进一步靶向定位于肿瘤细胞核，是具备细胞核靶向性的新型硼俘获剂。