[发明专利]一种AMG837及手性γ-甲基苯戊醇的合成方法

权利要求书

1.一种AMG837的合成方法，其特征在于：

以消旋的炔丙基碳酸酯和甲烷三甲酸酯化合物为起始原料，以双-(1,5-环辛二烯)镍金属为催化剂，手性膦试剂为配体，在碱的协助下分别经过不对称炔丙基化反应、水解反应以及脱羧反应，合成了目标产物AMG837；合成路线如下所示：

式中：*代表手性碳原子；取代基R¹选自甲基、乙基、叔丁基；取代基R²选自甲基、乙基、苄基；

所述碱为碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾或氢化钠；

所述手性膦试剂为(R或S)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、(R或S)-5,5'-双(二苯基磷酰)-4,4'-二-1,3-联苯、(R或S)-2,2'-双[二(4-甲基苯基膦)]-1,1'-联萘或(R或S)-5,5'-双(二苯基磷)-四氟-二-1,3-苯二氧杂环。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1：氩气氛围下，将双-(1,5-环辛二烯)镍金属催化剂与手性膦配体在有机溶剂中混合预搅15分钟，随后在氩气保护下，将消旋的炔丙基碳酸酯化合物A、甲烷三甲酸酯化合物B、碱加入到混合体系中，在室温至50℃条件下反应12～96小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离得到不对称炔丙基化产物C；

步骤2：空气环境下，将不对称炔丙基化产物C置于有机溶剂中搅拌，并向反应体系中加入氢氧化钠水溶液，随后将混合物在室温至80℃下搅拌，并通过TLC监测；当反应体系中没有起始原料时，真空除去挥发物，向反应体系中加入乙酸并加热至回流条件下反应6～12小时；待反应结束后，将乙酸真空浓缩，将该反应体系用乙酸乙酯稀释并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，然后通过柱层析分离得到AMG837或其对映异构体。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：

步骤1中，双-(1,5-环辛二烯)镍金属催化剂、手性膦配体与甲烷三甲酸酯化合物B的摩尔比为0.1:0.12:1；甲烷三甲酸酯化合物B与消旋的炔丙基碳酸酯化合物A的摩尔当量比为1:1～3；甲烷三甲酸酯化合物B与碱的摩尔比为1:1～3。

4.一种手性γ-甲基苯戊醇的合成方法，其特征在于：

以消旋的炔丙基碳酸酯和甲烷三甲酸酯化合物为起始原料，以双-(1,5-环辛二烯)镍金属为催化剂，手性膦试剂为配体，路易斯酸为添加剂，在碱的协助下分别经过不对称炔丙基化反应、水解反应、脱羧反应、氢化反应以及还原反应，合成了目标产物手性γ-甲基苯戊醇化合物；反应路线如下所示：

式中：*代表手性碳原子；取代基R³选自甲基、乙基、叔丁基；取代基R⁴选自甲基、乙基、苄基；

所述碱为碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾或氢化钠；

所述手性膦试剂为(R或S)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、(R或S)-5,5'-双(二苯基磷酰)-4,4'-二-1,3-联苯、(R或S)-2,2'-双[二(4-甲基苯基膦)]-1,1'-联萘或(R或S)-5,5'-双(二苯基磷)-四氟-二-1,3-苯二氧杂环；

所述路易斯酸为三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镱或三氟甲磺酸钪。